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Acerca de HEMLIBRA Estudios clínicos y resultados Dosificación y administración Seguridad y manejo de pacientes

ACERCA DE HEMLIBRA

HEMLIBRA Vida media y farmacocinética

Vida media y farmacocinética de HEMLIBRA® 

Una vida media que se mide en semanas, no en horas1

HEMLIBRA tiene una vida media de 4 semanas (646 horas), con niveles terapéuticos sostenidos en todas las opciones de dosificación

“Independientemente del régimen, todos los niveles... están en el rango terapéutico y son bastante planos y uniformes.”2

—Dr. Guy Young, MD, Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California

Las concentraciones plasmáticas medias sostenidas (±SD) de HEMLIBRA en estado estable fueron de 51,2±15,2 μg/mL, 46,9±14,8 μg/mL y 38,5±14,2 μg/mL con dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W y 6 mg/kg Q4W, respectivamente.

  • Las concentraciones del fármaco en estado estable se alcanzaron tras las 4ta dosis de carga semanal y se mantuvieron con las dosis de mantenimiento de QW, Q2W y Q4W
  • Las concentraciones plasmáticas estables de HEMLIBRA fueron comparables en pacientes adultos y pediátricos mayores de 6 meses a dosis equivalentes en función del peso
    • Se predijeron concentraciones más bajas de HEMLIBRA en pacientes pediátricos menores de 6 meses

FVIII=factor VIII; QW=una vez por semana; Q2W=una vez cada 2 semanas; Q4W=una vez cada 4 semanas; SD=desviación estándar.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.

Mecanismo de acción

HEMLIBRA® aborda de forma exclusiva la deficiencia de factor de la hemofilia A1

HEMLIBRA es un anticuerpo monoclonal biespecífico terapéutico que restablece el proceso hemostático

HEMLIBRA une FIXa y FX, permitiendo que la cascada de coagulación continúe.

HEMLIBRA tiene una menor afinidad de unión que el FVIIIa a FIXa y FX y no interfiere con la unión del FVIII exógeno a FIXa y FX.

  • In vitro, HEMLIBRA demostró una afinidad de unión 100 veces menor por el FIXa y una afinidad de unión 6 veces menor por el FX, en comparación con el FVIIIa2

HEMLIBRA no provoca ni aumenta los inhibidores del FVIII y permanece activo en su presencia.

FIXa=factor IX activado; FVIII=factor VIII; FVIIIa=FVIII activado; FX=factor X.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Kitazawa T, Esaki K, Tachibana T, et al. Factor VIIIa-mimetic cofactor activity of a bispecific antibody to factors IX/IXa and X/Xa, emicizumab, depends on its ability to bridge the antigens. Thromb Haemost. 2017;117(7):1348-1357.

Estudios clínicos y resultados

Datos de Cero Hemorragias Tratadas

El mayor programa de ensayos clínicos en hemofilia A1-3,4

HEMLIBRA® se estudió en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos con hemofilia A con y sin inhibidores del factor VIII.

HAVEN 3

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 152 hombres adultos y adolescentes (de edad ≥12 años y ≥40 kg)
  • Con hemofilia A sin inhibidores del FVIII
  • Comparación aleatoria: 89 pacientes tratados previamente con FVIII a demanda
  • Comparación intrapaciente: 63 pacientes tratados previamente con FVIII profiláctico

Dosis de mantenimiento

  • Comparación aleatoria: HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, HEMLIBRA 3 mg/kg Q2W, o sin profilaxis
  • Comparación intra-paciente: HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW

HAVEN 1

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 109 hombres adultos y adolescentes (de edad ≥12 años y ≥40 kg)
  • Con hemofilia A con inhibidores del FVIII
  • Habían recibido previamente tratamiento a demanda o profiláctico con BPAs

Dosis de mantenimiento

  • HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW o sin profilaxis

HAVEN 2

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico no aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 68 varones pediátricos de <12 años (o 12-17 años y <40 kg)
  • Con hemofilia A con inhibidores del FVIII

Dosis de mantenimiento

  • HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, HEMLIBRA 3 mg/kg Q2W, orHEMLIBRA 6 mg/kg Q4W

Con el objeto de lograr cero hemorragias tratadas1

La mayoría de los pacientes que recibieron HEMLIBRA no tuvieron ninguna hemorragia que requiriera tratamiento, independientemente de la edad o del estado del inhibidor del FVIII.

Ver más datos de pacientes sin inhibidores del FVIII.

Ver más datos de pacientes sin inhibidores del FVIII.

Ver más datos de los pacientes pediátricos.

CI=intervalo de confianza; FVIII=factor VIII; QW=una vez por semana; Q2W=una vez cada 2 semanas; Q4W=una vez cada 4 semanas.

Referencias

  1. . HEMLIBRA [package insert]
  2. Data on file. Roche.
  3. FDA approves Genentech’s HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) for hemophilia A without factor VIII inhibitors. [press release]. South San Francisco, CA: Genentech; October 4, 2018.
  4. Young G, Liesner R, Sidonio R Jr, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Presented at: ASH 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 1–4, 2018; San Diego, CA.

Pacientes sin inhibidores del FVIII

Eficacia en adultos y adolescentes sin inhibidores del FVIII1

HAVEN 3

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 152 hombres adultos y adolescentes (de edad ≥12 años y ≥40 kg)
  • Con hemofilia A sin inhibidores del FVIII
  • Comparación aleatoria: 89 pacientes tratados previamente con FVIII a demanda
  • Comparación intrapaciente: 63 pacientes tratados previamente con FVIII profiláctico

Dosis de mantenimiento

  • Comparación aleatoria: HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, HEMLIBRA 3 mg/kg Q2W, o sin profilaxis
  • Comparación intra-paciente: HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW

Con el objeto de lograr cero hemorragias tratadas

La mayoría de los pacientes que recibieron HEMLIBRA no tuvieron ninguna hemorragia que requiriera tratamiento.

Análisis descriptivo a largo plazo de las hemorragias sin tratamiento en adultos y adolescentes sin inhibidores del FVIII (HAVEN 3).3

Hacer un cambio puede marcar la diferencia

Los pacientes sin inhibidores del FVIII que recibieron HEMLIBRA experimentaron una reducción del 68% en la tasa de hemorragias tratadas en comparación con la profilaxis anterior con FVIII.1

  • La mediana de ABR en la comparación intrapaciente fue de 0 (IQR: 0; 2,1) con HEMLIBRA frente a 1,8 (IQR: 0; 7,6) con profilaxis previa con FVIII.

†La ABR se calculó con un modelo de regresión binomial negativa, teniendo en cuenta la diferencia en los tiempos de seguimiento.1

"Creo que estará de acuerdo en que esto también es clínicamente importante... pasar de unas 5 hemorragias al año a 1-2 hemorragias [tratadas] al año"2

—Dr. Guy Young, MD, Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California

Hemorragias de la articulación diana

Según lo observado durante al menos 24 semanas (HAVEN 3), los pacientes que tomaron HEMLIBRA vieron una reducción en las hemorragias de la articulación diana tratada.‡

Un análisis descriptivo post hoc de la resolución de la articulación diana§ en pacientes que toman HEMLIBRA (HAVEN 3).3

  • 99,2% de resolución de la articulación diana en pacientes que toman HEMLIBRA
  • Al inicio del estudio, 97 pacientes informaron de un total combinado de 238 articulaciones diana
  • La duración media de la exposición fue de 84 semanas
  • Este análisis se realizó post hoc. No hubo un procedimiento estadístico preestablecido para controlar la tasa de error de tipo 1. Este tipo de análisis no permite determinar si los hallazgos son atribuibles al tratamiento con HEMLIBRA, o simplemente se deben al cambio, y son susceptibles de sesgo. Las conclusiones basadas en este análisis pueden no ser válidas

‡ Las articulaciones diana se definieron como articulaciones principales (por ejemplo, cadera, codo, muñeca, hombro, rodilla y tobillo) en las que se produjeron ≥3 hemorragias espontáneas en un periodo de 24 semanas.3

§ La resolución de la articulación diana se definió como ≤2 eventos de hemorragia espontánea en un periodo de 52 semanas en una articulación previamente definida como articulación diana.10ABR=tasa de hemorragia anualizada; CI=intervalo de confianza; FVIII=factor VIII; IQR=rango intercuartílico; QW=una vez por semana; Q2W=una vez cada 2 semanas.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.
  3. . Callaghan M, Negrier C, Paz-Priel I, et al. Emicizumab treatment is efficacious and well tolerated long term in persons with haemophilia (PwHA) with or without FVIII inhibitors: pooled data from four HAVEN studies. Slide deck presented at: ISTH 2019 Annual Meeting; July 9, 2019; Melbourne, AU.

Pacientes con inhibidores del FVIII

Eficacia para adultos y adolescentes con inhibidores del FVIII1

HAVEN 1

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 109 hombres adultos y adolescentes (de edad ≥12 años y ≥40 kg)

Con hemofilia A con inhibidores del FVIII

Previamente han recibido tratamiento a demanda o tratamiento profiláctico con BPAs

Dosis de mantenimiento

  • HEMLIBRA® 1,5 mg/kg QW o sin profilaxis

Con el objeto de lograr cero hemorragias tratadas

La mayoría de los pacientes que recibieron HEMLIBRA no tuvieron ninguna hemorragia* que requiriera tratamiento.

*Se definen como las hemorragias tratadas con agentes de derivación según una adaptación de los criterios estándar definidos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).4

"En los primeros 5 meses desde que empecé a usar HEMLIBRA, no he tratado ni una sola hemorragia. HEMLIBRA me está funcionando"

—Matt P., California

Análisis descriptivo a largo plazo en adultos y adolescentes con inhibidores del FVIII2,3

n= número de pacientes que aportaron datos para los análisis en cada intervalo de tiempo.

No se pueden extraer conclusiones sobre las tasas de hemorragia a lo largo del tiempo con HEMLIBRA

  • Los IC del 95% se solapan en cada grupo
  • El tamaño de la muestra para las semanas 73-96 también es menor, lo que limita la interpretación de una mejora definitiva

Los pacientes informaron de la mejora de las hinchazones dolorosas y de la movilidad2

Criterio de valoración preespecificado de HAVEN 1†: Valoración de salud física de Haem-A-QoL a las 25 semanas

†Pacientes a partir de 18 años.1

ABR= tasa de hemorragia anualizada. ABR calculado con un modelo de regresión binomial negativa, que tiene en cuenta los diferentes tiempos de seguimiento.4

BPAs=agentes de derivación; IC=intervalo de confianza; FVIII=factor VIII; Haem-A-QoL=Cuestionario de Calidad de Vida para Adultos con Hemofilia; QW=una vez por semana.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche
  3. Callaghan M, Negrier C, Paz-Priel I, et al. Emicizumab treatment is efficacious and well tolerated long term in persons with haemophilia (PwHA) with or without FVIII inhibitors: pooled data from four HAVEN studies. Slide deck presented at: ISTH 2019 Annual Meeting; July 9, 2019; Melbourne, AU.
  4. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809-818.

Pacientes pediátricos

Eficacia de HEMLIBRA® en pacientes pediátricos

HEMLIBRA se estudió en pacientes pediátricos con hemofilia A con y sin inhibidores del factor VIII.1,3

HAVEN 2

Diseño del ensayo

  • Un ensayo clínico no aleatorio, multicéntrico y abierto

Población de pacientes

  • 68 varones pediátricos de <12 años (o 12-17 años y <40 kg)
  • Con hemofilia A con inhibidores del FVIII

Dosis de mantenimiento

  • HEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, HEMLIBRA 3 mg/kg Q2W, o HEMLIBRA 6 mg/kg Q4W
"La decisión de prescribir HEMLIBRA se tomó junto con la familia del paciente. Estaban entusiasmados con una opción subcutánea y con la posibilidad de una mayor eficacia y la reducción de las hemorragias"2

—Dr. Michael Callaghan, MD, Hospital Infantil de Michigan

1. INICIO TEMPRANO

Empezar la profilaxis a una edad temprana ayuda a prevenir las hemorragias por deprivación5

Las hemorragias por deprivación afectan a los pacientes de varias maneras.5-7

  • Tanto las hemorragias clínicas como las subclínicas pueden provocar un mayor daño articular con el tiempo
  • Las hemorragias repetidas pueden causar daños irreversibles, provocando dolor crónico y artropatía, incluso en la primera infancia
  • Una sola hemorragia grave puede provocar nuevas hemorragias en un ciclo perjudicial

El FVIII profiláctico en niños pequeños (≤6 años de edad) con hemofilia A grave redujo el riesgo de daño articular en un 83% frente al tratamiento a demanda8*

Basado en un ensayo aleatorio (N=65) con un periodo medio de observación de 49 meses.

*Resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto de niños pequeños (<30 meses de edad) con hemofilia A grave sin inhibidores, asignados al azar a infusiones profilácticas regulares de FVIII recombinante o a un programa de infusión episódica mejorada. Se realizaron evaluaciones clínicas de las articulaciones índice con radiografías simples o imágenes de resonancia magnética a la edad de 6 años.8

Las directrices del MASAC hablan del uso de HEMLIBRA en una fase temprana en pacientes con hemofilia A que experimentan hemorragias9

  • El MASAC recomienda que la profilaxis se considere el tratamiento óptimo para las personas con hemofilia A grave y que se inicie tempranamente (antes de la aparición de hemorragias frecuentes)
  • El MASAC recomienda además que se considere la profilaxis de los bebés con HEMLIBRA en cualquier momento después del nacimiento, dado el mayor riesgo de hemorragia intracraneal antes de iniciar la profilaxis con FVIII
    • No hay datos sobre HEMLIBRA en el contexto de la hemorragia intracraneal
  • Existen datos limitados sobre el uso de HEMLIBRA en lactantes menores de 6 meses, y es probable que la exposición farmacocinética sea menor en comparación con los lactantes mayores y los niños
    • En los pacientes pediátricos de menos de 6 meses, las concentraciones previstas de HEMLIBRA fueron entre un 19% y un 33% más bajas que en los pacientes de más edad, especialmente con las dosis de mantenimiento de 3 mg/kg Q2W o 6 mg/kg Q4W

2. PACIENTES CON INHIBIDORES

Con el objeto de lograr cero hemorragias tratadas

La mayoría de los pacientes que recibieron HEMLIBRA no tuvieron ninguna hemorragia que requiriera tratamiento.3†

† Se definen como las hemorragias tratadas con agentes de derivación según una adaptación de los criterios estándar definidos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).4

Datos adicionales de HEMLIBRA para pacientes pediátricos con inhibidores del FVIII (análisis intermedio)10:

  • El 90% de los pacientes que recibieron HEMLIBRA Q2W (3 mg/kg) no tuvo ninguna hemorragia tratada (95% CI: 55.5; 99.7)
  • El 60% de los pacientes que recibieron HEMLIBRA Q4W (6 mg/kg) no tuvo ninguna hemorragia tratada (95% CI: 26.2; 87.8)
  • El criterio de valoración principal para las cohortes Q2W y Q4W fue descriptivo
  • La mediana de los períodos de eficacia para el Q2W y el Q4W fue de 21 semanas y 20 semanas, respectivamente
    • Los pacientes de estas cohortes recibirán 52 semanas de tratamiento antes del análisis final
    • Estas cohortes tienen un tamaño de muestra limitado de 10 pacientes cada una

La profilaxis con HEMLIBRA mostró una mejora a las 25 semanas desde el inicio en la valoración de salud física.1

El estudio HAVEN 2 evaluó los síntomas relacionados con la hemofilia reportados por los pacientes (hinchazón dolorosa y presencia de dolor en las articulaciones) y el funcionamiento físico (dolor con el movimiento) utilizando la valoración de salud física del cuestionario de calidad de vida específico para la hemofilia (Haemo-QoL-SF) para pacientes de ≥8 a <12 años de edad.

Datos intrapacientes de pacientes pediátricos con inhibidores del FVIII que toman HEMLIBRA

El 67% de los pacientes pediátricos que recibieron HEMLIBRA no tuvieron ninguna hemorragia tratada frente al 6% de los BPA anteriores.10

  • La comparación intrapaciente de HAVEN 2 no estaba preespecificada para mostrar la superioridad del ABR frente a los BPA anteriores2

‡En base a HAVEN 2: Ensayo clínico no aleatorizado, multicéntrico y abierto en pacientes pediátricos (edad <12 años, o 12-17 años que pesen <40 kg) con hemofilia A con inhibidores del FVIII. Todos los pacientes recibieron profilaxis con HEMLIBRA a 3 mg/kg QW durante las primeras 4 semanas. Sesenta y ocho pacientes recibieron 1,5 mg/kg QW, 10 pacientes recibieron 3 mg/kg Q2W, y 10 pacientes recibieron 6 mg/kg Q4W a partir de entonces

§ Una comparación de los datos de HAVEN 2 frente a los datos del ENI antes de la inscripción.

La comparación intraindividual de 15 participantes que tomaron previamente profilaxis con BPA mostró que la profilaxis con emicizumab redujo la ABR en un 99% (95% IC: 97.4; 99.4).10||

|| La ABR se calculó con un modelo de regresión binomial negativa, teniendo en cuenta los diferentes tiempos de seguimiento.

3. PACIENTES SIN INHIBIDORES

La mayoría de los pacientes que recibieron HEMLIBRA no sufrieron ninguna hemorragia.3

  • HAVEN 2: El 77% de los pacientes pediátricos con inhibidores del FVIII que tomaron HEMLIBRA QW (n=65) no tuvieron ninguna hemorragia tratada
  • HAVEN 4: El 56% de los adultos y adolescentes con o sin inhibidores del FVIII que tomaron HEMLIBRA Q4W (n=41) tuv no tuvieron ninguna hemorragia tratada1

Según lo observado durante al menos 52 semanas (HAVEN 2) y al menos 24 semanas (HAVEN 4¶).3

¶Basado en HAVEN 4: Un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo en 41 varones adultos y adolescentes con hemofilia A con o sin inhibidores del FVIII que previamente recibieron tratamiento a demanda o profiláctico con FVIII o BPA. Todos los pacientes recibieron profilaxis con HEMLIBRA a razón de 3 mg/kg QW durante las primeras 4 semanas, y posteriormente 6 mg/kg Q4W.1

HOHOEMI#: Un estudio multicéntrico y abierto de pacientes pediátricos sin inhibidores del FVIII11

  • Los pacientes tenían menos de 12 años
  • Un paciente de la cohorte Q4W que tenía 4 meses nunca había sido tratado con FVIII
  • Este ensayo tenía un tamaño de muestra limitado (N=13) y se realizó en Japón
  • HOHOEMI fue un estudio descriptivo sin pruebas de hipótesis formales

En un análisis de seguridad del estudio HOHOEMI:

  • Las reacciones adversas más comunes fueron contusión (n=10), nasofaringitis (n=5), excoriación (n=4) y caídas (n=4)
  • Se notificaron dos acontecimientos adversos graves, que consistieron en una hemorragia de los tejidos blandos que rodean la rodilla derecha y un dolor por contusión en la parte inferior de la pierna, ambos no relacionados con HEMLIBRA

|| La ABR se calculó con un modelo de regresión binomial negativa, teniendo en cuenta los diferentes tiempos de seguimiento.

#HOHOEMI fue un estudio no aleatorio en pacientes pediátricos (niños japoneses <12 años) con hemofilia A sin inhibidores del FVIII. Todos los pacientes recibieron profilaxis con HEMLIBRA a razón de 3 mg/kg una vez por semana durante las primeras 4 semanas. Seis pacientes recibieron 3 mg/kg Q2W, y 7 pacientes recibieron 6 mg/kg Q4W a partir de entonces.11

ABR= tasa de hemorragia anualizada. ABR calculado con un modelo de regresión binomial negativa, que tiene en cuenta los diferentes tiempos de seguimiento.11 BPAs=agentes de derivación; IC=intervalo de confianza; FVIII=factor VIII; MASAC=Consejo Asesor Médico y Científico; ENI=estudio no intervencional; QW=una vez por semana; Q2W=una vez cada 2 semanas; Q4W=una vez cada 4 semanas.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.
  3. Young G, Liesner R, Sidonio R Jr, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Presented at: ASH 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 1–4, 2018; San Diego, CA.
  4. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809-818.
  5. Di Minno A, Spadarella G, Nardone A, et al. Attempting to remedy sub-optimal medication adherence in haemophilia: the rationale for repeated ultrasound visualisations of the patient’s joint status. Blood Rev. 2019;33:106-119.
  6. Rocino A, Franchini M, Coppola A. Treatment and prevention of bleeds in haemophilia patients with inhibitors to factor VIII/IX. J Clin Med. 2017;6(4):46.
  7. Schrijvers LH, Schuurmans MJ, Fischer K. Promoting self-management and adherence during prophylaxis: evidence-based recommendations for haemophilia professionals. Haemophilia. 2016;22(4):499-506.
  8. Manco-Johnson MM, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544.
  9. National Hemophilia Foundation. Recommendation on the use and management of emicizumab-kxwh (HEMLIBRA®) for hemophilia A with and without inhibitors. December 6, 2018; New York, NY.
  10. Young G, Liesner R, Chang TY, et al. A multicenter, open-label, phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019;2019001869. doi: 10.1182/blood.2019001869.
  11. Shima M, Nogami K, Nagami S, et al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2019;25:979-987. https://doi.org/10.1111/hae.13848.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Dosificación

Dosificación de HEMLIBRA®

La libertad de elegir la opción de dosificación que mejor funcione para su paciente1,2

"Podrías pasar literalmente de realizarte infusiones a inyectarte solo dos veces al mes."

—Gabe, Texas

Gabe administra la dosis Q2W después de sus cuatro dosis de carga QW.

Consulte la Información para prescribir de HEMLIBRA para obtener información completa sobre la dosificación y la administración.

QW=una vez por semana; Q2W=una vez cada dos semanas.

Dosis de carga

Solo durante las primeras 4 semanas de tratamiento, los pacientes deben utilizar HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) una vez a la semana. De este modo, se incrementarán los niveles de HEMLIBRA en la sangre.

Dosis de mantenimiento

A partir de la semana 5, HEMLIBRA ofrece dosis QW, Q2W y Q4W. Usted y su paciente determinarán un programa de dosificación.

"Esas 3 opciones de dosificación brindan cierta flexibilidad." 

—Dr. Michael Callaghan, MD, Hospital Infantil de Michigan

  • El uso profiláctico de productos de FVIII puede continuar durante la primera semana de profilaxis con HEMLIBRA
  • Suspender el uso profiláctico de BPAs el día antes de iniciar la profilaxis con HEMLIBRA
  • Si se omite una dosis de HEMLIBRA, adminístrela tan pronto como sea posible y luego reanude el programa de dosificación habitual. No administrar 2 dosis en el mismo día para compensar la dosis olvidada
  • Nota: La dosis basada en el peso es la misma para todos los rangos de edad

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche

Preparación y administración

Preparación y administración de HEMLIBRA®

El único tratamiento profiláctico subcutáneo para la hemofilia A1

  • HEMLIBRA está disponible en 2 concentraciones: 30 mg/mL (vial de 30 mg) y 150 mg/mL (viales de 60 mg, 105 mg y 150 mg)
  • Conserve HEMLIBRA entre 2°C y 8°C (36°F a 46°F) en la caja original para protegerlo de la luz; no lo congele ni lo agite

Suministros HEMLIBRA

Una vez capacitado por un profesional sanitario, el paciente puede autoinyectarse o recibir ayuda de un cuidador si el profesional sanitario determina que es necesario.

  • No combine viales de HEMLIBRA de diferentes concentraciones en una misma inyección
  • Los pacientes deben seguir las recomendaciones de las instrucciones de uso en cuanto a la eliminación adecuada de los objetos punzantes
  • No se recomienda la autoadministración en niños menores de 7 años

Consulte las instrucciones de uso de HEMLIBRA para la manipulación de los viales.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].

SEGURIDAD Y MANEJO DE PACIENTES

Perfil de seguridad demostrado

Seguridad de HEMLIBRA®

Perfil de seguridad comprobado en un amplio grupo de pacientes a lo largo de 5 años1-7

HEMLIBRA ha sido evaluado en el mayor programa de ensayos clínicos de pacientes con hemofilia A con y sin inhibidores del FVIII.1,3

Se notificaron casos de microangiopatía trombótica y eventos trombóticos cuando se administró una media de >100 U/kg/24 horas de aPCC durante 24 horas o más a los pacientes que recibieron profilaxis con HEMLIBRA.1

Los datos de seguridad agrupados de HEMLIBRA se recogieron en 391 pacientes en 5 ensayos clínicos a lo largo de 5 años, incluyendo HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3, HAVEN 4 y 1 ensayo de búsqueda de dosis.1

* Todas las reacciones en el lugar de aplicación de la inyección (ISRs) fueron reportadas como de intensidad leve a moderada; el 93% se resolvió sin tratamiento.1

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad1

Resumen de los ADAs observados

  • La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo
  • En el ensayo de búsqueda de dosis (n=18), 4 pacientes dieron positivo a los ADAs
  • En los ensayos clínicos agrupados, el 3,5% de los pacientes (14/398) dieron positivo a los ADAs
  • <1% de los pacientes (3/398) desarrollaron ADAs con potencial neutralizante (según la farmacocinética decreciente) 
    • 1 paciente de HAVEN 2, que desarrolló un ADA neutralizante, experimentó una pérdida de eficacia tras 5 semanas de tratamiento
  • No hubo impacto clínico aparente de la presencia de ADAs en la seguridad

 

Experiencia quirúrgica2,8

Revisión retrospectiva de los pacientes sometidos a cirugías y procedimientos en los ensayos HAVEN.

El análisis del uso de BPAs adicionales (HAVEN 1 y HAVEN 2) o FVIII (HAVEN 3) para las cirugías no era un objetivo de los estudios HAVEN, y la experiencia de los ensayos clínicos es limitada. Haga clic aquí para ver los resultados retrospectivos de las cirugías.

ADAs=anticuerpos antidroga; FVIII=factor VIII; aPCC=concentrado de complejo de protrombina activado.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.
  3. FDA approves Genentech’s HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) for hemophilia A without factor VIII inhibitors. [press release]. South San Francisco, CA: Genentech; October 4, 2018.
  4. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A participants with inhibitors (HAVEN 1). NCT02622321. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02622321. Accessed August 1, 2019.
  5. ClinicalTrials.gov. A study of emicizumab administered subcutaneously (SC) in pediatric participants with hemophilia A and factor VIII (FVIII) inhibitors (HAVEN 2). NCT02795767. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02795767. Accessed August 1, 2019.
  6. ClinicalTrials.gov. A clinical trial to evaluate prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A participants without inhibitors (HAVEN 3). NCT02847637. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02847637. Accessed August 1, 2019.
  7. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of emicizumab given every 4 weeks in participants with hemophilia A (HAVEN 4). NCT03020160. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03020160. Accessed August 1, 2019.
  8. . Kruse-Jarres R, Callaghan MU, Croteau SE, et al. Surgical experience in two multicenter, open-label phase 3 studies of emicizumab in persons with hemophilia A with inhibitors (HAVEN 1 and HAVEN 2) [abstract]. Presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9–12, 2017; Atlanta, GA.

Control de laboratorio

HEMLIBRA® interfiere con ciertos ensayos de laboratorio1

Algunas de las pruebas disponibles actualmente no fueron diseñadas para su uso con HEMLIBRA

Resultados de las pruebas de coagulación afectados por HEMLIBRA

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)
  • Ensayos de un solo factor, basados en el aPTT (es decir, la actividad del FVIII)
  • Ensayos Bethesda (basados en la coagulación) para los títulos de inhibidores del FVIII
  • Resistencia a la proteína C activada basada en aPTT (APC-R)
  • Tiempo de coagulación activado (ACT)

Al hablar con los pacientes y los cuidadores:

EXPLICAR que HEMLIBRA interfiere con algunas pruebas de laboratorio

IMPULSARLOS a actualizar la información médica de emergencia

DISCUTIR la posibilidad de lecturas falsas antes de los análisis de sangre o los procedimientos médicos.

 

Medición de la actividad hemostática de HEMLIBRA

NO UTILICE el aPTT ni otras pruebas de coagulación para controlar la actividad de HEMLIBRA.

  • Todos los informes de ensayos basados en la coagulación sobrestiman la actividad hemostática de HEMLIBRA

En los ensayos clínicos, los resultados clínicos de HEMLIBRA se lograron sin el uso de ensayos para informar sobre las decisiones de tratamiento o hacer ajustes de dosis.

Medición de la actividad del FVIII

Las pruebas de actividad del FVIII cromogénico que contienen proteínas bovinas PUEDEN UTILIZARSE para medir la actividad del FVIII endógeno o infundido.*

  • Los ensayos que utilizan proteínas bovinas no detectan HEMLIBRA y no pueden utilizarse para medir su actividad

*Las pruebas de actividad del FVIII cromogénico pueden fabricarse con proteínas de coagulación humanas o bovinas.

 

Medición de los inhibidores del FVIII

El ensayo cromogénico Bethesda (CBA) PUEDE UTILIZARSE para medir los inhibidores del FVIII.

  • Mientras que los ensayos Bethesda basados en la coagulación darán una lectura falsa, los ensayos Bethesda cromogénicos hechos con proteínas bovinas pueden utilizarse para medir los inhibidores del FVIII

Su laboratorio local u otro seleccionado puede indicarle si existen ensayos cromogénicos basados en proteínas bovinas.

FVIII=factor VIII.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].

Tratamiento de las hemorragias intraterapéuticas

Un nuevo enfoque para el tratamiento de las hemorragias intraterapéuticas cuando se utiliza el aPCC concomitante1

La experiencia clínica sugiere que existe una interacción farmacológica con HEMLIBRA® y el aPCC

Se notificaron casos de MAT y eventos trombóticos cuando en promedio se administró una cantidad acumulada de >100 U/kg/24 horas de aPCC durante 24 horas o más a pacientes que recibían profilaxis con HEMLIBRA.

No se produjeron eventos cuando se utilizó un aPCC durante <24 horas.

Cinco de las 13 instancias de tratamiento reportaron MAT o eventos trombóticos cuando se utilizaron cantidades acumuladas de aPCC con un promedio de >100 U/kg/24 horas durante ≥24 horas.

  • Un caso de tratamiento con aPCC se definió como todas las dosis de aPCC recibidas por un paciente, por cualquier motivo, hasta que hubo una pausa de 36 horas sin tratamiento
  • Synergistic thrombin generation has been shown with aPCC in combination with HEMLIBRA in vitro and in vivo5
  • El aPCC contiene factores de coagulación que pueden acumularse con múltiples dosis y suministra sustratos para el HEMLIBRA que generan una sobrecorrección de la coagulación6

 

Siga utilizando su criterio cuando trate las hemorragias intraterapéuticas con FVIII o FVIIa

En el momento de los análisis primarios de los ensayos HAVEN, no se observaron acontecimientos adversos graves con el uso concomitante de HEMLIBRA con el tratamiento con FVIII o rFVIIa1

En los análisis primarios de HAVEN 3 y HAVEN 4, no se observaron acontecimientos adversos graves con el uso concomitante de HEMLIBRA con el tratamiento con FVIII.1,2,5

En el momento de los análisis primarios en HAVEN 1 y HAVEN 2, no se observaron eventos adversos graves, MAT o eventos trombóticos con el uso concomitante de HEMLIBRA y la terapia con rFVIIa.2,3

La experiencia clínica fue limitada y de duración relativamente corta (la mediana de exposición al tratamiento fue de 42 semanas para HAVEN 1, 29 semanas para HAVEN 2), y no puede excluir la posibilidad de que se produzcan eventos con rFVIIa cuando se toma HEMLIBRA.1

Experiencia quirúrgica2,4

Revisión retrospectiva de los pacientes sometidos a cirugías y procedimientos en los ensayos HAVEN.

El análisis del uso de BPAs adicionales (HAVEN 1 y HAVEN 2) o FVIII (HAVEN 3) para las cirugías no era un objetivo de los estudios HAVEN, y la experiencia de los ensayos clínicos es limitada. Haga clic aquí para ver los resultados retrospectivos de las cirugías.

Hablar con los pacientes y cuidadores sobre cómo HEMLIBRA aumenta el potencial de coagulación1

1. PREPARACIÓN

PREPARARSE ANTES DE LAS HEMORRAGIAS

Educar a los pacientes y cuidadores para que piensen de forma diferente

  • Discutir qué tipos de hemorragias requieren BPAs mientras se toma HEMLIBRA y la importancia de buscar consejo médico antes de tratarlas
  • Describir los riesgos potenciales de MAT y tromboembolismo si se toma aPCC durante la profilaxis con HEMLIBRA
  • Instar a los pacientes a que actualicen la información médica de emergencia y a que informen a todos los proveedores de asistencia sanitaria

2. TRATAMIENTO

TRATAMIENTO EN EL CASO DE UNA HEMORRAGIA

Evaluar la hemorragia y proceder con un plan

  • Siga un protocolo para saber cuándo y cómo los pacientes y los cuidadores deben usar aPCC durante la profilaxis con HEMLIBRA
  • Indique a los pacientes que consulten con usted si se requiere un aPCC en dosis acumulativas superiores a 100 U/kg
  • Discutir cómo abordar la dosificación repetida de cualquier BPA

3. MONITOREO

REALICE UN MONITOREO MÁS ALLÁ DE LA HEMORRAGIA

Vigilar la MAT y el tromboembolismo si se utiliza unPCC*

  • Asegúrese de que los pacientes y los cuidadores sepan que deben acudir al médico si sospechan que se han producido estos acontecimientos
  • Interrumpir inmediatamente el aPCC y suspender la dosis de HEMLIBRA si se producen estos eventos, y manejarlos como se indica clínicamente
  • Considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con HEMLIBRA tras la resolución completa de la MAT o de los eventos trombóticos según cada caso

Aconsejar al paciente y/o al cuidador que el uso profiláctico de FVIII puede continuar durante la primera semana de profilaxis con HEMLIBRA. Discutir el uso de BPAs o FVIII con el paciente y/o cuidador antes de iniciar la profilaxis con HEMLIBRA.

*La monitorización incluye el dímero D, el fragmento de protrombina F1+2 (si está disponible), el recuento de plaquetas, la creatinina sérica, la LDH y el análisis de frotis de sangre periférica para detectar esquistocitos. Para los pacientes que requieren múltiples dosis de BPA, la monitorización de laboratorio debe realizarse cada 24-48 horas hasta 24-48 horas después de la última dosis de BPA administrada para tratar una hemorragia determinada.22 aPCC=concentrado de complejo de protrombina activada; BPA=agente de derivación; FVIII=factor VIII; rFVIIa=factor VII recombinante activado; MAT=microangiopatía trombótica.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.
  3. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809-818.
  4. Kruse-Jarres R, Callaghan MU, Croteau SE, et al. Surgical experience in two multicenter, open-label phase 3 studies of emicizumab in persons with hemophilia A with inhibitors (HAVEN 1 and HAVEN 2) [abstract]. Presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9–12, 2017; Atlanta, GA.
  5. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med. 2018;379(9):811-822
  6. National Hemophilia Foundation. MASAC update on the approval and availability of the new treatment: Emicizumab (HEMLIBRA), for persons with hemophilia A with inhibitors to factor VIII: Interim guidance on acute bleed management and use of laboratory assays. November 24, 2017; New York, NY.
  7. Sampei Z, Igawa T, Soeda T, et al. Identification and multidimensional optimization of an asymmetric bispecific IgG antibody mimicking the function of factor VIII cofactor activity. PLoS One. 2013;8(2):e57479.

Experiencia quirúrgica retrospectiva

Cirugías menores

Tratamiento de las hemorragias intraterapéuticas: Datos quirúrgicos retrospectivos4

  • En el momento de los análisis primarios en HAVEN 1-4, el 31,6% (126/399) de los participantes que recibieron HEMLIBRA® había tenido al menos una cirugía1

Haga clic aquí para saber más sobre HEMLIBRA y el tratamiento de las hemorragias intraterapéuticas.

Análisis descriptivo retrospectivo del uso del FVIII durante los procedimientos quirúrgicos en HAVEN 3

Experiencia quirúrgica retrospectiva en adultos y adolescentes sin inhibidores del FVIII.4

  • La fecha límite era febrero de 2018 para HAVEN 3
  • El análisis del uso del FVIII para cirugías o procedimientos no fue un objetivo del estudio pivotal, y la experiencia del ensayo clínico es limitada (N=152). Debido al tamaño limitado de la muestra y a la falta de control estadístico, no se deben sacar conclusiones sobre el uso del FVIII durante estos procedimientos.

El manejo perioperatorio con FVIII se determinó según el criterio de los investigadores.

  • Las cirugías incluyeron4:
    • 1 artroscopia de rodilla sinovectomía, 1 reparación de rotura de bíceps femoral, 1 artroplastia total de tobillo y 1 prótesis total de cadera
    • 10 procedimientos ortopédicos menores
    • 14 procedimientos gastrointestinales
    • 17 procedimientos dentales, incluyendo: 2 procedimientos de endodoncia, 1 avulsión dental, 1 procedimiento dental invasivo, 1 implante dental, 2 descalcificaciones dentales, 1 desbridamiento bucal completo, 5 extracciones dentales/exodoncias/odontectomías, 3 restauraciones dentales y 1 absceso subperióstico maxilar derecho
    • 5 otros procedimientos

*Se excluyó del análisis un paciente con un pseudotumor retroperitoneal histórico de gran tamaño, que requirió 90 procedimientos menores.4

† Un paciente se sometió a procedimientos mayores y menores.4

‡ Recibieron dosis perioperativa preventiva de FVIII.4

 

Revisión retrospectiva del uso de BPA durante procedimientos quirúrgicos en HAVEN 1 y 2

Experiencia quirúrgica retrospectiva en pacientes pediátricos, adultos y adolescentes con inhibidores del FVIII.3

  • Las fechas límite fueron abril de 2017 para HAVEN 1 y mayo de 2017 para HAVEN 2
  • El análisis del uso de BPA para cirugías o procedimientos menores no fue un objetivo de HAVEN 1 (N=109) o HAVEN 2 (N=68), y la experiencia de los ensayos clínicos es limitada. Debido al limitado tamaño de la muestra y a la falta de control estadístico, no se deben sacar conclusiones sobre el uso de BPA durante estos procedimientos.

El manejo perioperatorio con BPA se determinó según el criterio de los investigadores

  • Las cirugías incluyeron:
    • 1 artroscopia de rodilla derecha, sinovectomía, desbridamiento de artrofibrosis y condroplastia
    • 1 apendicectomía laparoscópica
    • 9 procedimientos relacionados con los dispositivos de acceso venoso central
    • 6 extracciones dentales y otras 12 intervenciones quirúrgicas menores

§ Tres cirugías que dieron lugar a hemorragias postoperatorias fueron tratadas con rFVIIa.3

Dieciocho procedimientos menores se manejaron con dosis perioperatorias preventivas de FVIII (ya sea FVIII de acción corta o de acción prolongada).2

aPCC= concentrado de complejo de protrombina activada; BPA=agente de derivación; FVIII=factor VIII; rFVIIa=factor VII recombinante activado.

Referencias

  1. HEMLIBRA [package insert].
  2. Data on file. Roche.
  3. . Kruse-Jarres R, Callaghan MU, Croteau SE, et al. Surgical experience in two multicenter, open-label phase 3 studies of emicizumab in persons with hemophilia A with inhibitors (HAVEN 1 and HAVEN 2) [abstract]. Presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9–12, 2017; Atlanta, GA.
  4. Santagostino E, Parnes A, Dhalluin C, et al. Surgical procedures in persons with haemophilia A (PwHA) without inhibitors receiving emicizumab – experience from the HAVEN 3 study. Presented at: 12th Annual Congress of the European Association of Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD); February 6–8, 2019; Prague, Czech Republic.

Indicaciones

Hemlibra está indicado para la profilaxis de rutina de los episodios de sangrado en pacientes con:

  • hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del factor VIII
  • hemofilia A grave (deficiencia congénita del factor VIII, FVIII < 1%) sin inhibidores del factor VIII

Más información

Consulte el documento para prescribir Hemlibra en la lista de productos.

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