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Roche no recomienda el uso de ningún producto en ninguna indicación, dosis o vía de administración que no esté claramente mencionada en la información de prescripción del producto aprobada por la autoridad reguladora local. Roche no solicita la prescripción de los productos en indicaciones no indicadas, ni pretende promoverlas.
Progresión de la EM
Adaptación de Gavin Giovannoni basada en Fox RJ, Cohen JA. Cleve Clin J Med. 2001;68(2):157-171.
La progresión de la discapacidad en pacientes con EM va más allá del impacto en la movilidad
Los déficits neurológicos tempranos pueden ser difíciles de evaluar en un examen; incluso las herramientas utilizadas en los ensayos clínicos, como la EDSS, pueden no captar los signos tempranos de empeoramiento.
Las evaluaciones adicionales (p. ej., SDMT, BDI-II, HADS) pueden ayudar a identificar antes los cambios sutiles en la función.
Los pacientes que aún tienen movilidad pueden acumular una discapacidad moderada en cualquiera de los sistemas funcionales o una discapacidad leve en varios sistemas funcionales (lo que equivale a una EDSS de 3.0 en los ensayos clínicos).
La progresión "silenciosa" puede pasar desapercibida al principio de la EM y tener consecuencias duraderas8,9,20,26,27
Aunque las recaídas pueden contribuir a los cambios neurológicos tempranos en la EMR, la acumulación de discapacidad puede producirse frecuentemente en ausencia de recaídas.
Una vez que los pacientes con EM alcanzan la necesidad de asistencia para caminar (EDSS ≥6,0), algunos pueden correr el riesgo de acumular más rápidamente una discapacidad irreversible.
BDI-II=Inventario de Depresión de Beck-II; EDSS=Escala del Estado de Discapacidad Extendida; HADS=Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria; EMSP=Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva; EMR=esclerosis múltiple recurrente; SDMT=Test de Símbolos y Dígitos.
Mecanismo de acción propuesto
OCREVUS (ocrelizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra los linfocitos B que expresan CD20. Las células madre linfoides y las células plasmáticas no expresan CD20 y, por tanto, OCREVUS no actúa directamente sobre ellas.
Los mecanismos precisos a través de los cuales OCREVUS ejerce sus efectos clínicos terapéuticos en la EMR y la EMPP no se conocen del todo, pero se supone que implican la inmunomodulación a través de la unión selectiva a los linfocitos B que expresan CD20. Tras la unión de la superficie celular a los linfocitos B que expresan CD20, se cree que OCREVUS desencadena una citolisis celular dependiente de anticuerpos y una lisis mediada por el complemento.
Diseño del estudio en EMR
La eficacia y seguridad de OCREVUS en la EMR se estudió comparándola con Rebif® (interferón β-1a) en 2 ensayos doble ciego y doble simulación que evaluaron a más de 1600 pacientes durante 2 años.
Más del 90% de los pacientes que completaron el periodo controlado entraron en el OLE, y de ellos, el ~80% completó el año ~4,5 (240 semanas) del OLE.
Limitaciones de los datos del OLE
EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; Gd+=gadolinio; EMR=esclerosis múltiple recidivante.
Eficacia en EMR
Diagnosticado en base a los criterios de McDonald.
OCREVUS demostró una reducción superior de las recaídas en comparación con Rebif en el año 2 del periodo controlado.
La eficacia y seguridad de OCREVUS en la EMR se estudió respecto a Rebif en 2 ensayos doble ciego y doble simulación que evaluaron a más de 1600 pacientes durante 2 años.
No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.
La recaída se definió como un síntoma neurológico nuevo o que empeora, atribuible a la esclerosis múltiple, que persiste durante más de 24 horas, que es precedido inmediatamente por un estado neurológico estable o que mejora durante al menos 30 días, y que se acompaña de un empeoramiento neurológico objetivo, tal como se define en los protocolos del estudio.
Las mediciones realizadas en puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de las pruebas estadísticas y sólo reflejan tendencias numéricas.
OCREVUS retrasó sistemáticamente la progresión de la discapacidad y demostró una mejora confirmada de la discapacidad en comparación con Rebif.
No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.
Mejora de la discapacidad confirmada a las 12 semanas en comparación con Rebif.
La progresión de la discapacidad confirmada se definió como los pacientes con EDSS ≤5.5 que experimentaron un aumento de la EDSS de ≥1.0. Para los pacientes con EDSS >5.5, la progresión fue un aumento de la EDSS de ≥0.5. La progresión de la discapacidad se categorizó como confirmada si estaba presente a las 12 o 24 semanas durante el período de tratamiento.
La mejora confirmada de la discapacidad se definió como una reducción de la puntuación inicial de la EDSS de al menos 1.0 puntos (o 0.5 puntos si la puntuación inicial de la EDSS era >5.5) que se mantuvo durante al menos 12 semanas en pacientes con una puntuación inicial de la EDSS de al menos 2.0.
Reducciones superiores en el número medio de lesiones T1 GD+ por RMN durante 2 años; se cree que las lesiones T1 GD+ representan una inflamación aguda.
No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.
* Se desconoce el mecanismo exacto por el que OCREVUS ejerce sus efectos terapéuticos en la EM.
†Se observaron reducciones relativas frente a Rebif en las lesiones T1 Gd+ en el periodo controlado en cada uno de los puntos de tiempo intermedios, las semanas 24, 48 y 96. Las mediciones realizadas en estos puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de pruebas estadísticas y reflejan únicamente tendencias numéricas.
Los datos controlados y del OLE no ajustados incluyen la población ITT; fecha de corte clínico: 3 de enero de 2020. Número de lesiones T1 Gd+ en cada punto de tiempo para todos los pacientes del grupo de tratamiento dividido por el número total de exploraciones de IRM cerebral en ese punto de tiempo.
Reducciones relativas significativas en el número medio de lesiones T2 nuevas o que aumentan de tamaño por IRM a lo largo de 2 años; se cree que las lesiones T2 representan la carga de enfermedad acumulada.
No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.
‡Se observaron reducciones relativas de las lesiones T2 en el periodo controlado en cada uno de los puntos de tiempo intermedios, las semanas 24, 48 y 96. Las mediciones realizadas en estos puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de pruebas estadísticas y reflejan únicamente tendencias numéricas.
Los datos controlados y OLE no ajustados incluyen la población ITT; fecha de corte clínico: 3 de enero de 2020. Número de lesiones T2 nuevas o que aumentan de tamaño en relación con la exploración precedente para todos los pacientes del grupo de tratamiento en cada punto de tiempo para todos los pacientes del grupo de tratamiento dividido por el número total de exploraciones de RM cerebral en ese punto de tiempo.
Evaluación y limitaciones de NEDA en OPERA I y II
Los resultados de este análisis exploratorio (antes de redefinir la base) fueron coherentes con el criterio de valoración secundario predefinido de NEDA en los estudios OPERA.
El criterio de valoración secundario predefinido no fue estadísticamente significativo, y se consideró no confirmatorio porque se situó por debajo de la ruptura de la jerarquía estadística en el cambio de la puntuación del MSFCS desde el inicio hasta la semana 96.
Resultado exploratorio en base a la población ITT modificada.
Evaluación y limitaciones de NEDA redefinida en OPERA I y II
EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; Gd+=gadolinio; ITT=intent-to-treat (intención de tratar); OLE= extensión abierta; MSFCS= Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple; EMR= esclerosis múltiple recidivante.
Seguridad en EMR
2 años de estudio controlado y 5+ años de estudio de extensión abierta.
Pacientes que experimentaron 1 o más infecciones
Puede existir un mayor riesgo de neoplasia, incluido el cáncer de mama, en los pacientes tratados con OCREVUS.
* Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III.
†Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING y OBOE.
‡Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING (y LTE asociado), OBOE y ENSEMBLE.
§Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMBLE, LIBERTO y CONSONANCE.
¶ Incidencia de SEER calculada a partir de datos de 2000-2012.
El Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) es una fuente autorizada de información que reporta datos sobre la incidencia del cáncer en ≈28% de la población general de los Estados Unidos (no específica de la EM). No se deben hacer comparaciones debido a las limitaciones que no se han tenido totalmente en cuenta, como las variaciones en las poblaciones de pacientes, así como las diferencias en el tamaño de la muestra, los cambios temporales y otros posibles factores confusos.
La FDA recomienda que las pacientes de OCREVUS sigan las pautas estándar de detección del cáncer de mama.
Para obtener información completa sobre la seguridad, consulte la Información Para Prescribir completa.
Seguridad demostrada en ensayos clínicos en comparación a Rebif en la EMR
OPERA I y II (EMR): Dos ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos, doblemente simulados, con comparador activo y de idéntico diseño en comparación con Rebif en 1656 pacientes (OCREVUS; OPERA I [n=410], OPERA II [n=417]; Rebif; OPERA I [n=411], OPERA II [n=418]) con EMR tratados durante 96 semanas. Ambos estudios incluyeron a pacientes que habían experimentado ≥1 recaída en el año anterior, o ≥2 recaídas en los 2 años anteriores, y con una puntuación EDSS entre 0 y 5.5.
EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; LTE= extensión a largo plazo; OCR=OCREVUS; OLE= extensión abierta; PY=años-paciente; EMR= esclerosis múltiple recidivante; SEER= Vigilancia, epidemiología y Resultados Finales.
Diseño del estudio en EMPP
La primera y única terapia EMPP aprobada por la FDA y probada en un estudio clínico.
Los pacientes fueron aleatorizados a razón de 2:1 y recibieron OCREVUS o placebo en forma de dos infusiones intravenosas de 300 mg administradas con un intervalo de 2 semanas cada 24 semanas a lo largo del periodo de tratamiento.
OCREVUS: n=488.
Placebo: n=244.
*Criterios McDonald revisados en 2005.
EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; FSS=Puntuación del Estado Funcional; Gd+= gadolinio; EMPP= esclerosis múltiple primaria progresiva; EMPR= esclerosis múltiple progresiva recidivante; EMR= esclerosis múltiple recidivante; EMSP= esclerosis múltiple secundaria progresiva.
Eficacia en EMPP
Todos los criterios de valoración se estudiaron desde el inicio hasta la semana 120. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en cada ciclo de infusión. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales al inicio y en las semanas 24, 48 y 120+.
En los análisis exploratorios de subgrupos de ORATORIO, la proporción de pacientes mujeres con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas del inicio fue similar en los pacientes tratados con OCREVUS (ocrelizumab) y en los tratados con placebo (aproximadamente el 36% en cada grupo). En los pacientes varones, la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas del inicio fue de aproximadamente el 30% en los pacientes tratados con OCREVUS y del 43% en los pacientes tratados con placebo. Los criterios de valoración clínicos y de resonancia magnética que generalmente favorecieron numéricamente a OCREVUS en la población general, y que mostraron tendencias similares tanto en los pacientes masculinos como en los femeninos, incluyeron la tasa de recaída anualizada, el cambio en el volumen de la lesión T2 y el número de lesiones T2 nuevas o en aumento. ORATORIO no fue capaz de detectar diferencias en estos subgrupos.
Seguridad en EMPP
2+ años de estudio controlado y 5+ años de estudio de extensión abierta.
Las tasas de reacción infusional en ORATORIO ( EMPP) fueron similares a las de los ensayos clínicos OPERA I y II ( EMR).
Pacientes que experimentaron 1 o más infecciones
TASAS DE INFECCIÓN GRAVE EN COMPARACIÓN CON EL PLACEBO: ENSAYO DE FASE III Y OLE
Puede existir un mayor riesgo de neoplasia, incluido el cáncer de mama, en los pacientes tratados con OCREVUS.
* Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III.
†Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING y OBOE.
‡Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING (y LTE asociado), OBOE y ENSEMBLE.
§Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMBLE, LIBERTO y CONSONANCE.
¶ Incidencia de SEER calculada a partir de datos de 2000-2012.
El Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) es una fuente autorizada de información que reporta datos sobre la incidencia del cáncer en ≈28% de la población general de los Estados Unidos (no específica de la EM). No se deben hacer comparaciones debido a las limitaciones que no se han tenido totalmente en cuenta, como las variaciones en las poblaciones de pacientes, así como las diferencias en el tamaño de la muestra, los cambios temporales y otros posibles factores confusos.
Para obtener información completa sobre la seguridad, consulte la Información Para Prescribir completa.
ORATORIO (EMPP): Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 732 pacientes (OCREVUS, n=488; placebo n=244) con EMPP tratados durante al menos 120 semanas. Los criterios de selección incluían a pacientes de entre 18 y 55 años y requerían una EDSS basal de 3 a 6,5 y una puntuación de 2 o más en la FSS piramidal de la EDSS debido a los hallazgos en las extremidades inferiores. Los pacientes tampoco tenían antecedentes de EMR, EMSP, o EMPR.
EDSS=Escala de Estado de Discapacidad Ampliada; FSS=Puntuación del Sistema Funcional; LTE=extensión a largo plazo; OCR=OCREVUS; OLE=extensión abierta; EMPP=esclerosis múltiple primaria progresiva; EMPS= esclerosis múltiple progresiva secundaria; PY=años-paciente; EMR= esclerosis múltiple recidivante; SEER= Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales; EMSP=esclerosis múltiple secundaria progresiva; ITU=infección de las vías urinarias.
Dosificación y administración
Opción de infusión más corta de 2 horas disponible para los pacientes que cumplan los requisitos.
Las dosis de OCREVUS deben estar separadas por al menos 5 meses.
Después de la dosis inicial, existen 2 opciones para administrar OCREVUS, incluyendo un protocolo de infusión más corto. Ambos protocolos utilizan la misma premedicación, dosis, formulación y monitorización posterior al tratamiento.
Los pacientes que hayan tenido una reacción grave a la infusión durante cualquier infusión anterior de OCREVUS no pueden optar al protocolo de infusión más corto.
* El tiempo de infusión puede ser más largo si se interrumpe o ralentiza la infusión.
†Administrar la primera dosis posterior 6 meses después de la infusión 1 de la dosis inicial.
Las soluciones de OCREVUS para infusión intravenosa se preparan mediante la dilución del medicamento en una bolsa de infusión que contiene cloruro sódico inyectable al 0,9%, hasta alcanzar una concentración final del medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.
La frecuencia y la gravedad de las reacciones infusionales fueron comparables entre las infusiones de 3,5 a 4 horas y las de 2 horas. Ninguna de las reacciones infusionales puso en peligro la vida, fue grave o mortal.
‡ Se produjo una reacción grave a la infusión (grado 3) en el grupo de infusión más corta: fatiga en la primera dosis aleatoria.
El estudio ENSEMBLE PLUS evaluó la seguridad de la infusión más corta de OCREVUS en un subestudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado y de brazo paralelo de 580 pacientes con EMRR temprana.
Adherencia a Ocrevus
Hay muchas razones por las que los pacientes y los proveedores deciden iniciar o interrumpir el tratamiento, desde los eventos adversos hasta la preferencia del paciente.
En los ensayos clínicos de OCREVUS EMR, el porcentaje de pacientes que completaron los ensayos clínicos al año 2 fue:
Adherencia y persistencia en el análisis de OCREVUS a 1 año29,30,52
OCREVUS se estudió utilizando datos de siniestros reales en un análisis de 1 año que evaluó a 1121 pacientes de OCREVUS desde el 28 de marzo de 2017 hasta junio de 2018.
Los datos de siniestros tienen limitaciones inherentes:
La escasa información clínica disponible puede dar lugar a una confusión residual (por ejemplo, subtipo de EM, línea de tratamiento).
Falta de datos sobre el motivo de la interrupción.
Los datos no pueden generalizarse a todos los pacientes, incluidos los que no tienen seguro.
Se identificó un subconjunto de pacientes de OCREVUS mediante un algoritmo; se realizó un análisis de sensibilidad sólo con los pacientes de OCREVUS confirmados y mostró resultados similares.
Video
Referencias
Este material puede contener información relativa a productos o indicaciones aún no aprobadas (off-label) en su país, con el único propósito de educación médica y/o científica a los Profesionales de la Salud.
Roche no recomienda el uso de ningún producto en ninguna indicación, dosis o vía de administración que no esté claramente mencionada en la información de prescripción del producto aprobada por la autoridad reguladora local. Roche no solicita la prescripción de los productos en indicaciones no indicadas, ni pretende promoverla.
OCREVUS® está indicado para el tratamiento de: