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Progresión de la EM

La progresión en la EM inicia de manera temprana, a pesar de la presentación inicial5-11


La EM se caracteriza por una inflamación aguda y difusa y una neurodegeneración crónica6,8,12

Adaptación de Gavin Giovannoni basada en Fox RJ, Cohen JA. Cleve Clin J Med. 2001;68(2):157-171.

A medida que se pierde la reserva funcional, disminuye la capacidad de compensar los daños y surge la discapacidad.12,14

Reconocer la progresión temprana de la EMR puede ser un desafío9,21-25

La progresión de la discapacidad en pacientes con EM va más allá del impacto en la movilidad

  • Los déficits neurológicos tempranos pueden ser difíciles de evaluar en un examen; incluso las herramientas utilizadas en los ensayos clínicos, como la EDSS, pueden no captar los signos tempranos de empeoramiento.

    • Las evaluaciones adicionales (p. ej., SDMT, BDI-II, HADS) pueden ayudar a identificar antes los cambios sutiles en la función.

  • Los pacientes que aún tienen movilidad pueden acumular una discapacidad moderada en cualquiera de los sistemas funcionales o una discapacidad leve en varios sistemas funcionales (lo que equivale a una EDSS de 3.0 en los ensayos clínicos).

La progresión "silenciosa" puede pasar desapercibida al principio de la EM y tener consecuencias duraderas8,9,20,26,27

  • Aunque las recaídas pueden contribuir a los cambios neurológicos tempranos en la EMR, la acumulación de discapacidad puede producirse frecuentemente en ausencia de recaídas.

  • Una vez que los pacientes con EM alcanzan la necesidad de asistencia para caminar (EDSS ≥6,0), algunos pueden correr el riesgo de acumular más rápidamente una discapacidad irreversible.

     

BDI-II=Inventario de Depresión de Beck-II; EDSS=Escala del Estado de Discapacidad Extendida; HADS=Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria; EMSP=Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva; EMR=esclerosis múltiple recurrente; SDMT=Test de Símbolos y Dígitos.

Mecanismo de acción propuesto

Mecanismo de acción propuesto para OCREVUS

 

Anticuerpo monoclonal anti-CD201,28,31

OCREVUS actúa sobre los linfocitos B que expresan CD20

OCREVUS (ocrelizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra los linfocitos B que expresan CD20. Las células madre linfoides y las células plasmáticas no expresan CD20 y, por tanto, OCREVUS no actúa directamente sobre ellas.

Los mecanismos precisos a través de los cuales OCREVUS ejerce sus efectos clínicos terapéuticos en la EMR y la EMPP no se conocen del todo, pero se supone que implican la inmunomodulación a través de la unión selectiva a los linfocitos B que expresan CD20. Tras la unión de la superficie celular a los linfocitos B que expresan CD20, se cree que OCREVUS desencadena una citolisis celular dependiente de anticuerpos y una lisis mediada por el complemento.

Diseño del estudio en EMR

Diseño del estudio en esclerosis múltiple recidivante

 

OPERA I y II: Ensayos clínicos idénticos, comparativos con Rebif durante 2 años1,28,35

La eficacia y seguridad de OCREVUS en la EMR se estudió comparándola con Rebif® (interferón β-1a) en 2 ensayos doble ciego y doble simulación que evaluaron a más de 1600 pacientes durante 2 años.

 

 

  • Los pacientes que recibieron OCREVUS (ocrelizumab) recibieron una dosis de 600 mg por vía intravenosa cada 24 semanas (la dosis 1 se administró en dos infusiones de 300 mg por vía intravenosa con un intervalo de dos semanas) e inyecciones subcutáneas de placebo 3 veces por semana.
  • Los pacientes que recibieron Rebif recibieron inyecciones subcutáneas de 44 μg 3 veces por semana e infusiones intravenosas de placebo cada 24 semanas.
  • Otros criterios de valoración estudiados fueron la proporción de pacientes con una mejora confirmada de la discapacidad y el número medio de nuevas lesiones hipointensas en T1 (agujeros negros crónicos) por RMN.

 

 

Período de extensión abierta (OLE): ~4,5 años adicionales de datos a largo plazo1,36,37

Más del 90% de los pacientes que completaron el periodo controlado entraron en el OLE, y de ellos, el ~80% completó el año ~4,5 (240 semanas) del OLE.

  • Los pacientes que recibieron Rebif durante el periodo controlado continuaron recibiendo Rebif durante el periodo de selección del OLE hasta su primera infusión de OCREVUS.
  • En la fase OLE, la primera dosis de 600 mg de OCREVUS se administró en dos infusiones de 300 mg con un intervalo de 2 semanas.

Limitaciones de los datos del OLE

  • El OLE es un periodo de estudio abierto y no controlado.
  • Los pacientes del periodo OLE completaron con éxito el periodo controlado y están sujetos a continuos abandonos; pueden representar una población enriquecida.
  • Los criterios de valoración medidos no estaban preespecificados ni tenían la capacidad de concluir la significación estadística; sólo transmiten tendencias numéricas.
  • No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS a partir de los datos del OLE.

 

Paciente con EM recidivante con OCREVUS1,28,36,38

Los pacientes del ensayo controlado debían tener una puntuación EDSS entre 0 y 5.5; ≈40% de todos los pacientes estudiados tenían una EDSS inicial <2.5.

EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; Gd+=gadolinio; EMR=esclerosis múltiple recidivante.

Eficacia en EMR

Comenzar con eficacia demostrada al primer signo de actividad de la enfermedad de la EM1,28

Diagnosticado en base a los criterios de McDonald.

 

Reducción de las tasas de recaída a casi la mitad en comparación con Rebif1,35,36

PERÍODO CONTROLADO/CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO

OCREVUS demostró una reducción superior de las recaídas en comparación con Rebif en el año 2 del periodo controlado.

La eficacia y seguridad de OCREVUS en la EMR se estudió respecto a Rebif en 2 ensayos doble ciego y doble simulación que evaluaron a más de 1600 pacientes durante 2 años.

 

PERÍODOS CONTROLADOS Y OLE

LAS TASAS DE RECAÍDAS ANUALES OBSERVADAS EN EL OLE FUERON COHERENTES CON LAS OBSERVADAS EN EL PERIODO CONTROLADO

No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.

La recaída se definió como un síntoma neurológico nuevo o que empeora, atribuible a la esclerosis múltiple, que persiste durante más de 24 horas, que es precedido inmediatamente por un estado neurológico estable o que mejora durante al menos 30 días, y que se acompaña de un empeoramiento neurológico objetivo, tal como se define en los protocolos del estudio.

Las mediciones realizadas en puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de las pruebas estadísticas y sólo reflejan tendencias numéricas.

Impacto significativo sobre la discapacidad en un amplio espectro de criterios de valoración de la EMR1,28,39,40

PERÍODO CONTROLADO

OCREVUS retrasó sistemáticamente la progresión de la discapacidad y demostró una mejora confirmada de la discapacidad en comparación con Rebif.

Datos de discapacidad de larga duración observados durante ~6,5 años36

 

PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

TIEMPO HASTA EL INICIO DE LA PROGRESIÓN DE LA DISCAPACIDAD CONFIRMADA A LAS 24 SEMANAS DURANTE LOS PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

En el periodo controlado, menos pacientes de OCREVUS habían experimentado una progresión de la discapacidad que los que recibieron Rebif.

No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.

 

Un mayor número de pacientes ha confirmado la mejora de la discapacidad con OCREVUS comparado con Rebif28,35

PERÍODO CONTROLADO

Mejora de la discapacidad confirmada a las 12 semanas en comparación con Rebif.

 

La progresión de la discapacidad confirmada se definió como los pacientes con EDSS ≤5.5 que experimentaron un aumento de la EDSS de ≥1.0. Para los pacientes con EDSS >5.5, la progresión fue un aumento de la EDSS de ≥0.5. La progresión de la discapacidad se categorizó como confirmada si estaba presente a las 12 o 24 semanas durante el período de tratamiento.

La mejora confirmada de la discapacidad se definió como una reducción de la puntuación inicial de la EDSS de al menos 1.0 puntos (o 0.5 puntos si la puntuación inicial de la EDSS era >5.5) que se mantuvo durante al menos 12 semanas en pacientes con una puntuación inicial de la EDSS de al menos 2.0.

Supresión casi completa de las lesiones T1 Gd+ respecto a Rebif1,28,37,41,42*

PERÍODO CONTROLADO

Reducciones superiores en el número medio de lesiones T1 GD+ por RMN durante 2 años; se cree que las lesiones T1 GD+ representan una inflamación aguda.

 

PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

EL NÚMERO MEDIO DE LESIONES T1 GD+ OBSERVADAS EN EL OLE FUERON CONSISTENTES CON LAS DEL PERÍODO CONTROLADO†

No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.

* Se desconoce el mecanismo exacto por el que OCREVUS ejerce sus efectos terapéuticos en la EM.

Se observaron reducciones relativas frente a Rebif en las lesiones T1 Gd+ en el periodo controlado en cada uno de los puntos de tiempo intermedios, las semanas 24, 48 y 96. Las mediciones realizadas en estos puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de pruebas estadísticas y reflejan únicamente tendencias numéricas.

Los datos controlados y del OLE no ajustados incluyen la población ITT; fecha de corte clínico: 3 de enero de 2020. Número de lesiones T1 Gd+ en cada punto de tiempo para todos los pacientes del grupo de tratamiento dividido por el número total de exploraciones de IRM cerebral en ese punto de tiempo.

Reducciones superiores en la actividad de las lesiones T2 en comparación con Rebif1,28,37,41-43

PERÍODO CONTROLADO

Reducciones relativas significativas en el número medio de lesiones T2 nuevas o que aumentan de tamaño por IRM a lo largo de 2 años; se cree que las lesiones T2 representan la carga de enfermedad acumulada.

PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

EL NÚMERO MEDIO DE LESIONES T2 NUEVAS Y EN AUMENTO OBSERVADAS EN EL OLE FUERON CONSISTENTES CON EL PERÍODO CONTROLADO‡

No se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del tratamiento de OCREVUS (ocrelizumab) a partir de los datos del OLE.

Se observaron reducciones relativas de las lesiones T2 en el periodo controlado en cada uno de los puntos de tiempo intermedios, las semanas 24, 48 y 96. Las mediciones realizadas en estos puntos de tiempo intermedios no fueron preespecificadas en la jerarquía de pruebas estadísticas y reflejan únicamente tendencias numéricas.

Los datos controlados y OLE no ajustados incluyen la población ITT; fecha de corte clínico: 3 de enero de 2020. Número de lesiones T2 nuevas o que aumentan de tamaño en relación con la exploración precedente para todos los pacientes del grupo de tratamiento en cada punto de tiempo para todos los pacientes del grupo de tratamiento dividido por el número total de exploraciones de RM cerebral en ese punto de tiempo.

Análisis post hoc: proporción de pacientes sin evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) en la semana 9628

Evaluación y limitaciones de NEDA en OPERA I y II

  • Los resultados de este análisis exploratorio (antes de redefinir la base) fueron coherentes con el criterio de valoración secundario predefinido de NEDA en los estudios OPERA.

  • El criterio de valoración secundario predefinido no fue estadísticamente significativo, y se consideró no confirmatorio porque se situó por debajo de la ruptura de la jerarquía estadística en el cambio de la puntuación del MSFCS desde el inicio hasta la semana 96.

  • Resultado exploratorio en base a la población ITT modificada.

     

Análisis post hoc: datos NEDA redefinidos44

Evaluación y limitaciones de NEDA redefinida en OPERA I y II

  • Durante las semanas 48 a 96, la menor frecuencia de exploraciones por RMN en comparación con otros periodos de tiempo puede haber influido en las proporciones de pacientes que mantienen la NEDA.
  • Al pasar a la práctica clínica, el momento óptimo para volver a tomar la base debería reflejar el momento previsto para alcanzar la eficacia completa de la DMT, a fin de ofrecer una indicación más fiable del posterior fracaso del fármaco.
  • Las conclusiones de las comparaciones con otros ensayos son limitadas debido a las diferencias entre los comparadores, las poblaciones de pacientes, las técnicas de RMN, la frecuencia de las evaluaciones, los métodos de análisis y las definiciones de NEDA.

 

EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; Gd+=gadolinio; ITT=intent-to-treat (intención de tratar); OLE= extensión abierta; MSFCS= Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple; EMR= esclerosis múltiple recidivante.

Seguridad en EMR

Más de 7 años de experiencia en seguridad en la EMR3

2 años de estudio controlado y 5+ años de estudio de extensión abierta.

 

Reacciones relacionada a la infusión1,45

  • OCREVUS (ocrelizumab) puede causar reacciones infusionales que pueden ser graves y requerir hospitalización.

    • Las recomendaciones de manejo de las reacciones infusionales dependen del tipo y la gravedad de la reacción.
    • Interrumpir permanentemente OCREVUS si se produce una reacción infusional que ponga en peligro la vida o sea incapacitante.
  • En los estudios clínicos, todos los pacientes recibieron premedicación para las reacciones infusionales antes del tratamiento con OCREVUS. En estos estudios, la tasa de reacciones infusionales fue del 34% al 40%.

  • Las reacciones infusionales fueron mayores con la primera infusión.
PERÍODO CONTROLADO

REACCIONES INFUSIONALES A LO LARGO DEL TIEMPO EN LA EMR


Tasas de infección observadas1,3,46

PERÍODO CONTROLADO

Pacientes que experimentaron 1 o más infecciones

  • Las infecciones del tracto respiratorio superior se produjeron en el 40% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 33% de los tratados con Rebif.
  • Las infecciones del tracto respiratorio inferior se produjeron en el 8% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 5% de los tratados con Rebif.
  • Se produjeron infecciones por herpes en el 6% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 4% de los tratados con Rebif.
  • Estas infecciones fueron principalmente de leves a moderadas
  • OCREVUS no aumentó el riesgo de infecciones graves en comparación con Rebif, aunque se han producido infecciones graves.

PERÍODOS CONTROLADOS Y OLE

TASAS DE INFECCIÓN GRAVE RESPECTO A REBIF: ENSAYOS DE FASE III Y OLE

  • Población de todas las exposiciones a OCREVUS: la tasa por 100 años-paciente de infecciones graves a partir de enero de 2020 (2,01 [IC 95%: 1,81, 2,23]) fue similar a la tasa observada en la fecha de corte del análisis primario.
  • Las infecciones graves más frecuentes fueron las ITU y la neumonía.


Neoplasias notificadas: información adicional de seguridad importante1,3,46,47

Puede existir un mayor riesgo de neoplasia, incluido el cáncer de mama, en los pacientes tratados con OCREVUS.

PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

TASA DE INCIDENCIA ESTANDARIZADA POR EDAD DEL CÁNCER DE MAMA FEMENINO EN LAS POBLACIONES ESTUDIADAS CON OCREVUS Y EN LA POBLACIÓN DE SEER (POR 100 AÑOS-PACIENTE)

* Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III.

Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING y OBOE.

Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING (y LTE asociado), OBOE y ENSEMBLE.

§Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMBLE, LIBERTO y CONSONANCE.

Incidencia de SEER calculada a partir de datos de 2000-2012.

El Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) es una fuente autorizada de información que reporta datos sobre la incidencia del cáncer en ≈28% de la población general de los Estados Unidos (no específica de la EM). No se deben hacer comparaciones debido a las limitaciones que no se han tenido totalmente en cuenta, como las variaciones en las poblaciones de pacientes, así como las diferencias en el tamaño de la muestra, los cambios temporales y otros posibles factores confusos.

 

Recomendación de tamizaje del cáncer de mama1,48,49

La FDA recomienda que las pacientes de OCREVUS sigan las pautas estándar de detección del cáncer de mama.

  • Los riesgos y los beneficios potenciales de las mamografías deben ser considerados y discutidos con el médico de la paciente.
  • La resonancia magnética de la mama también tiene un papel en el tamizaje de algunas pacientes (la decisión debe tomarse en consulta con un especialista en cáncer de mama).
  • El tamizaje debe continuar mientras la mujer goce de buena salud y se espere que viva 10 años más o más.
  • Pueden utilizarse otras directrices de tamizaje de fuentes reconocidas a nivel federal (p. ej., el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU., los CDC) según la preferencia del médico y en consulta con su paciente.


Eventos adversos comunes (EA)1,28

Para obtener información completa sobre la seguridad, consulte la Información Para Prescribir completa.

PERÍODO CONTROLADO

Seguridad demostrada en ensayos clínicos en comparación a Rebif en la EMR

  • En los ensayos de fase III, los acontecimientos adversos más comunes fueron reacciones infusionales e infecciones (por ejemplo, infecciones del tracto respiratorio superior).
  • Las tasas de otros EA comunes fueron similares entre OCREVUS y Rebif.
  • OCREVUS no aumentó el riesgo de infecciones graves, aunque se han producido infecciones graves.

 

EVENTOS ADVERSOS COMUNES (≥5% Y EN MAYOR MEDIDA QUE EL REBIF)

OPERA I y II (EMR): Dos ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos, doblemente simulados, con comparador activo y de idéntico diseño en comparación con Rebif en 1656 pacientes (OCREVUS; OPERA I [n=410], OPERA II [n=417]; Rebif; OPERA I [n=411], OPERA II [n=418]) con EMR tratados durante 96 semanas. Ambos estudios incluyeron a pacientes que habían experimentado ≥1 recaída en el año anterior, o ≥2 recaídas en los 2 años anteriores, y con una puntuación EDSS entre 0 y 5.5.

EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; LTE= extensión a largo plazo; OCR=OCREVUS; OLE= extensión abierta; PY=años-paciente; EMR= esclerosis múltiple recidivante; SEER= Vigilancia, epidemiología y Resultados Finales.

Diseño del estudio en EMPP

Diseño del estudio en esclerosis múltiple primaria progresiva

 

Un ensayo clínico de más de 2 años1,4,50

La primera y única terapia EMPP aprobada por la FDA y probada en un estudio clínico.

DISEÑO DEL ESTUDIO ORATORIO

Los pacientes fueron aleatorizados a razón de 2:1 y recibieron OCREVUS o placebo en forma de dos infusiones intravenosas de 300 mg administradas con un intervalo de 2 semanas cada 24 semanas a lo largo del periodo de tratamiento.

OCREVUS: n=488.

Placebo: n=244.

*Criterios McDonald revisados en 2005.

 

DATOS DEMOGRÁFICOS DE LOS PACIENTES CON EMPP

EDSS= Escala del Estado de Discapacidad Expandida; FSS=Puntuación del Estado Funcional; Gd+= gadolinio; EMPP= esclerosis múltiple primaria progresiva; EMPR= esclerosis múltiple progresiva recidivante; EMR= esclerosis múltiple recidivante; EMSP= esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Eficacia en EMPP

Comenzar con una eficacia clínica probada y resultados de resonancia magnética1,50

 

OCREVUS redujo significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad en comparación con el placebo (mediana de la duración del tratamiento de 3 años)1,50

El tratamiento con OCREVUS produjo una diferencia significativa en el cambio medio del volumen de la lesión T2 en comparación con el placebo1

Todos los criterios de valoración se estudiaron desde el inicio hasta la semana 120. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en cada ciclo de infusión. Se realizaron resonancias magnéticas cerebrales al inicio y en las semanas 24, 48 y 120+.

En los análisis exploratorios de subgrupos de ORATORIO, la proporción de pacientes mujeres con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas del inicio fue similar en los pacientes tratados con OCREVUS (ocrelizumab) y en los tratados con placebo (aproximadamente el 36% en cada grupo). En los pacientes varones, la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas del inicio fue de aproximadamente el 30% en los pacientes tratados con OCREVUS y del 43% en los pacientes tratados con placebo. Los criterios de valoración clínicos y de resonancia magnética que generalmente favorecieron numéricamente a OCREVUS en la población general, y que mostraron tendencias similares tanto en los pacientes masculinos como en los femeninos, incluyeron la tasa de recaída anualizada, el cambio en el volumen de la lesión T2 y el número de lesiones T2 nuevas o en aumento. ORATORIO no fue capaz de detectar diferencias en estos subgrupos.

Seguridad en EMPP

Más de 7 años de datos de seguridad de la EMPP1,3

2+ años de estudio controlado y 5+ años de estudio de extensión abierta.

 

Reacciones relacionadas con la infusión1

 

  • OCREVUS (ocrelizumab) puede causar reacciones infusionales que pueden ser graves y requerir hospitalización.

    • Las recomendaciones de manejo de las reacciones infusionales dependen del tipo y la gravedad de la reacción.

    • Interrumpir permanentemente OCREVUS si se produce una reacción infusional potencialmente mortal o incapacitante.
       
  • En los estudios clínicos, todos los pacientes recibieron premedicación para las reacciones infusionales antes del tratamiento con OCREVUS. En estos estudios, la tasa de reacciones infusionales fue del 34% al 40%.

  • Las reacciones infusionales fueron mayores con la primera infusión.

 

PERÍODO CONTROLADO

Las tasas de reacción infusional en ORATORIO ( EMPP) fueron similares a las de los ensayos clínicos OPERA I y II ( EMR).


Tasas de infección observadas1,3,46

PERÍODO CONTROLADO

Pacientes que experimentaron 1 o más infecciones

PERIODOS CONTROLADOS Y OLE

  • Las infecciones de las vías respiratorias superiores se produjeron en el 49% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 43% de los pacientes con placebo.
  • Las infecciones de las vías respiratorias inferiores se produjeron en el 10% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 9% de los pacientes con placebo.
  • Se produjeron infecciones por herpes en el 5% de los pacientes tratados con OCREVUS y en el 4% de los pacientes con placebo.
  • Estas infecciones eran principalmente de leves a moderadas.
  • OCREVUS no aumentó el riesgo de infecciones graves en comparación con el placebo, aunque se han producido infecciones graves.

TASAS DE INFECCIÓN GRAVE EN COMPARACIÓN CON EL PLACEBO: ENSAYO DE FASE III Y OLE

  • Población de todas las exposiciones a OCREVUS: la tasa por 100 PY de infecciones graves a partir de enero de 2020 (2,01 [IC 95%: 1,81, 2,23]) fue similar a la tasa observada en la fecha de corte del análisis primario.
  • Las infecciones graves más frecuentes fueron las ITU y la neumonía.


Neoplasias notificadas: información adicional de seguridad importante1,3,46,47

Puede existir un mayor riesgo de neoplasia, incluido el cáncer de mama, en los pacientes tratados con OCREVUS.

PERÍODOS CONTROLADOS Y OLE

TASA DE INCIDENCIA ESTANDARIZADA POR EDAD DE CÁNCER DE MAMA FEMENINO EN LAS POBLACIONES ESTUDIADAS CON OCREVUS Y EN LA POBLACIÓN DE SEER (POR 100 AÑOS-PACIENTE)

* Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III.

Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING y OBOE.

Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING (y LTE asociado), OBOE y ENSEMBLE.

§Incluye a los pacientes que recibieron cualquier dosis de OCREVUS durante el tratamiento controlado y los períodos de OLE asociados de los estudios de fase II y fase III, además de VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMBLE, LIBERTO y CONSONANCE.

¶ Incidencia de SEER calculada a partir de datos de 2000-2012.

El Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) es una fuente autorizada de información que reporta datos sobre la incidencia del cáncer en ≈28% de la población general de los Estados Unidos (no específica de la EM). No se deben hacer comparaciones debido a las limitaciones que no se han tenido totalmente en cuenta, como las variaciones en las poblaciones de pacientes, así como las diferencias en el tamaño de la muestra, los cambios temporales y otros posibles factores confusos.



Recomendación de tamizaje del cáncer de mama1,48,49

La FDA recomienda que las pacientes de OCREVUS sigan las pautas estándar de detección del cáncer de mama.

  • Los riesgos y los beneficios potenciales de las mamografías deben ser considerados y discutidos con el médico de la paciente.
  • La resonancia magnética de la mama también tiene un papel en el tamizaje de algunas pacientes (la decisión debe tomarse en consulta con un especialista en cáncer de mama).
  • El tamizaje debe continuar mientras la mujer goce de buena salud y se espere que viva 10 años más o más.
  • Pueden utilizarse otras directrices de tamizaje de fuentes reconocidas a nivel federal (p. ej., el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU., los CDC) según la preferencia del médico y en consulta con su paciente.


Eventos adversos comunes (EA)1,50

Para obtener información completa sobre la seguridad, consulte la Información Para Prescribir completa. 

PERÍODO CONTROLADO

ORATORIO (EMPP): Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 732 pacientes (OCREVUS, n=488; placebo n=244) con EMPP tratados durante al menos 120 semanas. Los criterios de selección incluían a pacientes de entre 18 y 55 años y requerían una EDSS basal de 3 a 6,5 y una puntuación de 2 o más en la FSS piramidal de la EDSS debido a los hallazgos en las extremidades inferiores. Los pacientes tampoco tenían antecedentes de EMR, EMSP, o EMPR.

EDSS=Escala de Estado de Discapacidad Ampliada; FSS=Puntuación del Sistema Funcional; LTE=extensión a largo plazo; OCR=OCREVUS; OLE=extensión abierta; EMPP=esclerosis múltiple primaria progresiva; EMPS= esclerosis múltiple progresiva secundaria; PY=años-paciente; EMR= esclerosis múltiple recidivante; SEER= Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales; EMSP=esclerosis múltiple secundaria progresiva; ITU=infección de las vías urinarias.

Dosificación y administración

La única TME (terapia modificadora de la enfermedad) con dosificación semestral1

Opción de infusión más corta de 2 horas disponible para los pacientes que cumplan los requisitos.

 

Esquema de dosificación

OCREVUS se administra dos veces al año, después de 2 dosis iniciales.

Las dosis de OCREVUS deben estar separadas por al menos 5 meses.

 

Infusión corta de OCREVUS para dosis subsecuentes1,51

Después de la dosis inicial, existen 2 opciones para administrar OCREVUS, incluyendo un protocolo de infusión más corto. Ambos protocolos utilizan la misma premedicación, dosis, formulación y monitorización posterior al tratamiento.

Los pacientes que hayan tenido una reacción grave a la infusión durante cualquier infusión anterior de OCREVUS no pueden optar al protocolo de infusión más corto.

* El tiempo de infusión puede ser más largo si se interrumpe o ralentiza la infusión.

Importante revisión previa a la infusión y medicación1

Retraso u omisión de las dosis1

  • Si se omite una infusión planificada de OCREVUS, administre OCREVUS lo antes posible; no espere hasta la siguiente dosis programada.
  • Reajustar el programa de dosis para administrar la dosis secuencial 6 meses después de la administración de la dosis olvidada.

 


Tablas de frecuencia de infusión

Dosis, tasa de infusión y duración de la infusión recomendadas para la EMR y EMPP1.

Administrar la primera dosis posterior 6 meses después de la infusión 1 de la dosis inicial.

Las soluciones de OCREVUS para infusión intravenosa se preparan mediante la dilución del medicamento en una bolsa de infusión que contiene cloruro sódico inyectable al 0,9%, hasta alcanzar una concentración final del medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.


Reacciones infusionales

Reacciones infusionales asociadas al uso de OCREVUS1,45

  • OCREVUS (ocrelizumab) puede causar reacciones infusionales que pueden ser graves y requerir hospitalización.

    • Las recomendaciones de manejo de las reacciones infusionales dependen del tipo y la gravedad de la reacción.

    • Interrumpir permanentemente OCREVUS si se produce una reacción infusional potencialmente mortal o incapacitante.
       
  • En los estudios clínicos, todos los pacientes recibieron premedicación para las reacciones infusionales antes del tratamiento con OCREVUS. En estos estudios, la tasa de reacciones infusionales fue del 34% al 40%.

  • Las reacciones infusionales fueron mayores con la primera infusión.

 

REACCIONES INFUSIONALES A LO LARGO DEL TIEMPO EN LA EMR

La seguridad fue comparable entre las infusiones de 3,5 a 4 horas y las de 2 horas1,51

La frecuencia y la gravedad de las reacciones infusionales fueron comparables entre las infusiones de 3,5 a 4 horas y las de 2 horas. Ninguna de las reacciones infusionales puso en peligro la vida, fue grave o mortal.

 

Tasa de reacciones infusionales en el estudio ENSEMBLE PLUS

Se produjo una reacción grave a la infusión (grado 3) en el grupo de infusión más corta: fatiga en la primera dosis aleatoria.

El estudio ENSEMBLE PLUS evaluó la seguridad de la infusión más corta de OCREVUS en un subestudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado y de brazo paralelo de 580 pacientes con EMRR temprana.

  • El análisis primario se realizó cuando el 81% (469/579) de los pacientes tratados habían recibido una única infusión aleatoria de OCREVUS.
  • La incidencia, la frecuencia y la gravedad de las RI con el protocolo de infusión de 2 horas fueron comparables a las del protocolo de infusión de 3,5 a 4 horas. En el grupo de infusión de 2 horas, el 24,4% de los pacientes experimentaron reacciones infusionales durante o en las 24 horas siguientes a la primera dosis aleatoria, frente al 23,3% en el grupo de infusión de 3,5 horas.
  • En todas las dosis aleatorias, el 27.1% de los pacientes del grupo de infusión de 2 horas y el 25,0% del grupo de infusión de 3,5 horas manifestaron reacciones infusionales leves o moderadas. Un paciente de cada grupo de infusión notificó una reacción infusional de intensidad grave (0.3%).
  • No hubo reacciones infusionales graves, mortales o que pusieran en peligro la vida del paciente.

 

Manejo de las reacciones infusionales en los pacientes1

Adherencia a Ocrevus

Datos de adherencia y persistencia de OCREVUS

 

La adherencia y la persistencia son consideraciones importantes cuando se trata del régimen de dosificación del paciente1,52

Hay muchas razones por las que los pacientes y los proveedores deciden iniciar o interrumpir el tratamiento, desde los eventos adversos hasta la preferencia del paciente.

En los ensayos clínicos de OCREVUS EMR, el porcentaje de pacientes que completaron los ensayos clínicos al año 2 fue:

Adherencia y persistencia en el análisis de OCREVUS a 1 año29,30,52

  • OCREVUS se estudió utilizando datos de siniestros reales en un análisis de 1 año que evaluó a 1121 pacientes de OCREVUS desde el 28 de marzo de 2017 hasta junio de 2018.

La administración intravenosa verificable puede permitir un seguimiento más riguroso de la adherencia del paciente.

Limitaciones del análisis en condiciones reales de OCREVUS a un año52

  • Los datos de siniestros tienen limitaciones inherentes:

    • La escasa información clínica disponible puede dar lugar a una confusión residual (por ejemplo, subtipo de EM, línea de tratamiento).

    • Falta de datos sobre el motivo de la interrupción.

    • Los datos no pueden generalizarse a todos los pacientes, incluidos los que no tienen seguro.

  • Se identificó un subconjunto de pacientes de OCREVUS mediante un algoritmo; se realizó un análisis de sensibilidad sólo con los pacientes de OCREVUS confirmados y mostró resultados similares.

 

Referencias

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Indicaciones

OCREVUS® está indicado para el tratamiento de:

  • pacientes adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) con enfermedad activa definida por características clínicas o de imagen
  • pacientes adultos con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) temprana, en referencia a la duración de la enfermedad y al nivel de discapacidad, y que presenten actividad inflamatoria en las pruebas de imagen