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Sobre el CPCNPm ALK+
El CPCNPm ALK+ puede derivar en progresión de la enfermedad, incluso en el SNC
Un objetivo crucial en el tratamiento del CPCNPm ALK+ es retrasar la progresión de la enfermedad en los pacientes recién diagnosticados el mayor tiempo posible.3,6
Aproximadamente la mitad de los pacientes con CPCNPm ALK+ presentan una progresión dentro de los 12 meses con crizotinib, históricamente el inhibidor de ALK más prescrito para el tratamiento de primera línea del CPCNPm ALK+ de primera línea.2,3
Lugares comunes de metástasis extratorácicas en pacientes recién diagnosticados en el estudio ALEX.3,4
aIdentificado por el Comité de Revisión Independiente.
bIdentificado por el Investigador.
Este es un análisis de las características de los pacientes en un ensayo clínico de ALECENSA® (alectinib) y puede no ser representativo de toda la población de pacientes con CPCNPm ALK+.
Las metástasis en el SNC a veces pueden pasar desapercibidas.7,8
Análisis retrospectivo de pacientes con CPCNP9
Las micrometástasis pueden atravesar la barrera hematoencefálica y convertirse en lesiones de mayor tamaño7,8
1L = primera línea; SNC = sistema nervioso central; SLP = supervivencia libre de progresión.
Mecanismo de acción propuesto para ALECENSA
ALECENSA® (alectinib) se usa para tratar al CPCNP ALK+ sistémico y en el SNC.
ALECENSA es un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a ALK y RET2,10
ALECENSA puede afectar tanto a las células tumorales como a las normales.2,10
Mecanismo de acción propuesto para ALECENSA2,10
ALECENSA logró atravesar la barrera hematoencefálica y permanecer en el SNC.2,11
Los estudios in vitro sugieren que ALECENSA no es un sustrato de la p-glicoproteína, pero M4, el principal metabolito activo de ALECENSA, es un sustrato de la glicoproteína P.2
Los sustratos de la glicoproteína P suelen ser eliminados del SNC por las proteínas transportadoras de la glicoproteína P que recubren la barrera hematoencefálica.7
Distribución propuesta de ALECENSA en el SNC2,10,12-14
Se desconoce la importancia clínica de esta data.
1L = primera línea; BCRP = proteína de resistencia del cáncer de mama; SNC = sistema nervioso central; M4 = principal metabolito M4; PRF = proteína de resistencia a múltiples fármacos; gp-P = glicoproteína P; SLP = supervivencia libre de progresión; RET = protooncogén RET.
1L: Diseño del ensayo clínico
ALECENSA® (alectinib) se estudió en un ensayo de superioridad en comparación con crizotinib
ALEX: Ensayo global, abierto, de fase III2,3
CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO2:
- SLP (INV)b
CRITERIOS DE VALORACIÓN ADICIONALES2:
- SLP(CRI)b
- Tiempo hasta la progresión en el SNC (CRI)b
- TRO(CRI)
- DR (CRI)
- SG (INV)
CRITERIOS DE VALORACIÓN EXPLORATORIOS2:
- TRO en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio (CRI)
- DR en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio (CRI)
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN2:
- EG ECOG (0/1 en comparación con 2)
- Raza (asiática en comparación con no asiática)
- Metástasis en el SNC al inicio del estudio (sí en comparación con no)
aLos pacientes debían tener un estado general de 0-2 según el ECOG y CPCNP ALK+ según la identificación mediante el análisis VENTANA ALK (D5F3) CDx.
bEvaluados según RECIST v1.
Las características iniciales fueron equilibradas entre los grupos de tratamiento
Características iniciales en la población con ITT3
1L = primera línea; SNC = sistema nervioso central; DR = duración de la respuesta; EG ECOG = estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group; INV = investigador; CRI = Comité de Revisión Independiente; ITT = intención de tratar; TRO = tasa de respuesta objetiva; SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólido.
1L: SLP
ANÁLISIS PRIMARIO
ALECENSA® (alectinib) mejoró significativamente la SLP en comparación con Crizotinib
ALECENSA redujo el riesgo de progresión o muerte casi a la mitad.2
SLP en el análisis primario2 | CRI
Mediana de la duración del seguimiento: 18,6 meses (rango: 0,5-29,0 meses) para ALECENSA y 17,6 meses (rango: 0,3-27,0 meses) para crizotinib3
TRO: ALECENSA 79 % (IC del 95%: 72; 85); 72 %(IC del 95%: 64; 79]); P<0,1652,a
RC/RP: ALECENSA 13 %/66 %; crizotinib 6 %/66 %
DR: Duración de la respuesta ≥6 meses: ALECENSA 82 %; crizotinib 57 %22
SG: Los datos de SG no estaban consolidados en el momento del corte de datos.2
SLP en el análisis primario | INVESTIGADOR
En la población con ITT, la SLPm en los pacientes que recibieron ALECENSA no era estimable en el momento del corte de datos (IC del 95%: 17.7, NE) en comparación con 11.1 meses en los pacientes que recibieron crizotinib (95% del IC: 9,1; 13,1); HR=0,48 [IC del 95%: 0,35; 0,66]; P<0,00012,3
aEstratificado por raza (asiática en comparación con no asiática) y metástasis en el SNC al inicio del estudio (sí en comparación con no) para el modelo de Cox, la prueba de log-rank y la prueba de Cochran Mantel-Haenszel, respectivamente.
bBinomial exacta de Clopper y Pearson CI del 95 %.
ANÁLISIS DE SEGUIMIENTO
ALECENSA logró una SLPm de 34,8 meses
SLP en el análisis de seguimiento (exploratorio)4,15 | INVESTIGADOR
Mediana de la duración del seguimiento 27,8 meses (rango: 0,5-38,7 meses) para ALECENSA y 22,8 meses (rango: 0,3-36,7 meses) para crizotinib4,15
El CRI no realizó evaluaciones adicionales en este periodo15
El análisis de seguimiento se realizó cuando aproximadamente el 50% de los pacientes del grupo ALECENSA experimentaron una reacción de SLP y se llevó a cabo con el fin de obtener una estimación de la mediana de SLP. No se realizaron comparaciones formales de tratamientos para el análisis de seguimiento.4
ALECENSA logró un beneficio de SLP consistente en múltiples subgrupos preespecificados
ANÁLISIS PRIMARIO
Análisis exploratorio preespecificado por subgrupos de la SLP3 | INVESTIGADOR
Adaptado de The New England Journal of Medicine, Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al, Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer, Vol 377, 829-838. Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. Reimpreso con permiso de Massachusetts Medical Society.
Todos los análisis exploratorios son de naturaleza descriptiva. Los subgrupos no tenían poder estadístico para mostrar diferencias entre los grupos de tratamiento. Los hazard ratios se estimaron a partir de análisis no estratificados.16
SLP en pacientes con y sin metástasis en el SNC
ANÁLISIS PRIMARIO
Análisis exploratorio preespecificado por subgrupos de la SLP4,17 | INVESTIGADOR
ANÁLISIS DE SEGUIMIENTO
Análisis exploratorio preespecificado por subgrupos de la SLP15 | INVESTIGADOR
Todos los análisis exploratorios son de naturaleza descriptiva. Los subgrupos no tenían poder estadístico para mostrar diferencias entre los grupos de tratamiento. Los hazard ratios se estimaron a partir de análisis no estratificados.16
1L = primera línea; IC = intervalo de confianza; SNC = sistema nervioso central; RC = respuesta completa; DR = duración de la respuesta; EG ECOG = estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group; HR = hazard ratio; CRI = Comité de Revisión Independiente; ITT = intención de tratar; SLPm = supervivencia libre de progresión mediana; NE = no estimable; TRO = tasa de respuesta objetiva; SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión; RP = respuesta parcial.
1L: SG
Resumen del análisis primario 1L
Ensayo clínico 1L: En el ensayo ALEX, el criterio de valoración principal de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador (HR=0,48 [IC del 95 %: 0,35; 0,66]; P<0,0001). Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron la SLP, la TRO, la DR, el tiempo hasta la progresión en el SNC por causa específica según la evaluación del CRI y la SG.2
- ALECENSA alcanzó una SLPm >2 años en el análisis primario y ~3 años en el análisis de seguimiento exploratorio2,15a
aEl seguimiento exploratorio, realizado 10 meses después, fue evaluado por los investigadores, y no se realizaron comparaciones formales de tratamientos.2,4,20
Datos de supervivencia global: Análisis primario y exploratorio de indicadores a 5 años
Los datos de SG no estaban consolidados en el momento del corte primario de datos, y aún no se ha alcanzado la mediana.2,4,20
ANÁLISIS EXPLORATORIO
Este análisis post-hoc de la SG, realizado ~5 años después de la aleatorización del último paciente, fue de naturaleza exploratoria y no era suficiente para mostrar significación estadística.4,20
Supervivencia global a 5 años4
El 60 % de los pacientes que iniciaron el tratamiento con ALECENSA siguen vivos a los 5 años4
- El análisis exploratorio de indicadores incluyó subgrupos de pacientes con metástasis cerebral (HR=0,62 [IC del 95%: 0,36; 1,05]) y sin metástasis cerebral al inicio del estudio (HR=0,79 [IC del 95%: 0,48; 1,3])4,20
La duración media de la exposición a ALECENSA fue de 28,1 meses (rango: 0-77 meses).4
RA = reacciones adversas; IC = intervalo de confianza; SNC = sistema nervioso central; DR = duración de la respuesta; CRI = Comité de Revisión Independiente; TRO = tasa de respuesta objetiva; SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión.
1L: Eficacia en el SNC
ALECENSA® (alectinib) redujo significativamente el riesgo en el SNC como primer sitio de progresión
ANÁLISIS PRIMARIO
Ensayo clínico 1L: En el ensayo ALEX, el criterio de valoración principal de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador (HR=0,48 [IC del 95 %: 0,35; 0,66]; P<0,0001). Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron la SLP, la TRO, la DR, el tiempo hasta la progresión en el SNC por causa específica según la evaluación del CRI y la SG.2
- ALECENSA alcanzó una SLPm >2 años en el análisis primario y ~3 años en el análisis de seguimiento exploratorio2,15a
aEl seguimiento exploratorio, realizado 10 meses después, fue evaluado por los investigadores, y no se realizaron comparaciones formales de tratamientos.2,4,20
El CPCNPm ALK+ es propenso a la metástasis cerebral3
Se evaluó la eficacia de ALECENSA para retrasar la diseminación de los tumores o su crecimiento en el SNC como primer lugar de progresión, solo o con progresión sistémica concomitante (tiempo hasta la progresión al SNC por causa específica).2-4,18
Este análisis se realizó para separar el efecto de ALECENSA en la progresión en el SNC de la progresión sistémica o la muerte.
Los pacientes que progresaron primero sistémicamente y los pacientes fallecidos antes de la progresión sistémica o del SNC (ALECENSA n=47; crizotinib n=42), a no se incluyeron como reacciones.
Porcentaje de pacientes con el SNC como primer lugar de progresión (incluidos los que tuvieron progresión sistémica concomitante)2,4 | CRI
Reducción del 84% del riesgo de que los tumores se diseminen o crezcan en el SNC como primer lugar de progresión (HR=0,16 [IC del 95%: 0,10; 0,28]); P<0,0001b
Análisis exploratorio de subgrupos de pacientes con el SNC como primer lugar de progresión (incluidos los que tuvieron progresión sistémica concomitante)17 | CRI
Todos los análisis exploratorios son de naturaleza descriptiva. Los subgrupos no tenían poder estadístico para mostrar diferencias entre los grupos de tratamiento.16
aProgresión sistémica sin progresión previa en el SNC (ALECENSA n=36; crizotinib n=33); muerte antes de la progresión sistémica o en el SNC (ALECENSA n=11; crizotinib n=9).4
bSe utilizó el modelo de Cox para estimar la HR por una causa específica y el IC del 95% en los pacientes que presentaban reacciones concurrentes (progresión sistémica y muerte antes de la progresión sistémica o en el SNC) fueron censurados en el momento de producirse estas reacciones. Los valores de p se estimaron a partir de pruebas log-rank estratificadas de dos variables para causas específicas.18
cExcluye a un paciente del brazo ALECENSA que había recibido radioterapia previa y no tenía metástasis en el SNC según el CRI.17
ALECENSA logró respuestas duraderas en el SNC
Análisis exploratorio de las respuestas en el SNC en pacientes con metástasis medibles en el SNC al inicio del estudio2 | CRI
El 59% de los pacientes experimentaron una respuesta en el SNC que duró un año o más con ALECENSA en comparación con el 36% de los pacientes tratados con crizotinib2
Todos los análisis exploratorios son de naturaleza descriptiva. Los subgrupos no tenían poder estadístico para mostrar diferencias entre los grupos de tratamiento.16
1L = primera línea; IC = intervalo de confianza; SNC = sistema nervioso central; RC = respuesta completa; HR = hazard ratio; CRI = Comité de Revisión Independiente; TRO = tasa de respuesta objetiva; SLP = supervivencia libre de progresión.
1L: Perfil de seguridad
ALECENSA® (alectinib) tiene un perfil de seguridad bien definido
Consulte la Información Para Prescribir completa de ALECENSA para obtener información adicional sobre reacciones adversas, anomalías de laboratorio y modificación de la dosis.
ALECENSA® (alectinib) se estudió en múltiples ensayos clínicos
Estudio NP28761-Diseño del ensayo realizado en América del Norte2,4
- Ensayo clínico multicéntrico de un sólo grupo realizado en América del Norte2
- Mediana de duración del seguimiento: 4,8 meses (CRI, INV)2
- Los pacientes podían haber recibido quimioterapia previamente.2
Estudio NP28673-Diseño del ensayo realizado a nivel internacional2,4
- Ensayo clínico multicéntrico de un sólo grupo realizado a nivel internacional2
- Mediana de duración del seguimiento: 10,9 meses (CRI) y 7,0 meses (INV)2
- Los pacientes podían haber recibido quimioterapia previamente.2
En ambos estudios se inscribió a pacientes con CPCNP ALK+ documentado según un análisis aprobado por la FDA y con un estado general de 0-2 según el ECOG.2
aEvaluado según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1).2
Características de los pacientes en dos ensayos clínicos de fase 2
Características iniciales2,4
ALECENSA logró respuestas objetivas significativas y duradera
TRO en los estudios realizados en América del Norte y a nivel internaciona2
- La principal medida de eficacia en ambos estudios fue la TRO según RECIST v1.1, de acuerdo con la evaluación del CRI.2
- Según la evaluación del CRI, 16 pacientes del estudio realizado en América del Norte y 18 pacientes del estudio realizado a nivel internacional no presentaban enfermedad medible en el inicio y fueron clasificados como pacientes sin respuesta en el análisis del CRI.2
- Todas las respuestas fueron parciales.2
DR mediana2
- La mediana de la duración del seguimiento en el estudio realizado en América del Norte fue de 4,8 meses para las evaluaciones del CRI y para las del investigador, y en el estudio realizado a nivel internacional, de 10,9 meses para la evaluación del CRI y de 7,0 meses para la evaluación del investigador.2
ALECENSA logró respuestas sólidas y sostenidas del SNC
TRO del SNC en pacientes que presentaron lesiones medibles2 | CRI
- La TRO para las metástasis en el SNC del subgrupo de 51 pacientes que presentaron lesiones medibles en el SNC en el inicio se evaluó con un CRI y se determinó mediante RECIST v1.1 en ambos estudios.2
- 35 (69 %) pacientes con lesiones medibles en el SNC habían recibido radiación previa en el cerebro, incluidos 25 (49 %) que completaron la radioterapia al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con ALECENSA.2
Se observaron respuestas del SNC independientemente del estado previo de radiación en el cerebro.2
DR mediana del SNC en los estudios realizados en América del Norte y a nivel internacional2 | CRI
- La DR para las metástasis en el SNC del subgrupo de 51 pacientes que presentaron lesiones medibles en el SNC en el inicio se evaluó con un CRI y se determinó mediante RECIST v1.1 en ambos estudios2
Reacciones adversas tras el tratamiento con crizotinib
Consulte la Información Para Prescribir completa de ALECENSA para obtener información adicional sobre reacciones adversas, anomalías de laboratorio y modificación de la dosis.
Dosificación y administración
Posología2
El tratamiento con ALECENSA® (alectinib) se debe mantener hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.2
La dosis recomendada de ALECENSA es 600 mg por vía oral dos veces al día, administrada con las comidas2
La dosis recomendada de ALECENSA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es 450 mg por vía oral dos veces al día
No abrir ni disolver el contenido de la cápsula2
Si se omite una dosis de ALECENSA o se producen vómitos después de tomar una dosis de ALECENSA, se debe tomar la siguiente dosis a la hora programada2
Monitorización1
Monitorización hepática:
Se debe monitorizar la función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento. A partir de entonces, una vez al mes y, según indicación clínica, con pruebas más frecuentes en pacientes que desarrollen aumentos de las aminotransferasas y bilirrubina.
Monitorización pulmonar:
Se debe investigar rápidamente la presencia de EPI/neumonitis en cualquier paciente que presente un empeoramiento de los síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos y fiebre).
Monitorización renal:
Suspender el tratamiento en caso de insuficiencia renal grave. Posteriormente reanudar el tratamiento a dosis reducida, o suspender definitivamente.
Monitorización cardíaca:
Se debe monitorizar regularmente la frecuencia cardiaca y la presión arterial.
Monitorización de CFC:
Se deben evaluar los niveles de CFC cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento en pacientes que han informado algún dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, y cuando esté clínicamente indicado.
Para más información sobre la posología y administración de ALECENSA, consultar la Información Para Prescribir completa.
1L = primera línea; ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; CFC = creatina fosfoquinasa; EPI = enfermedad pulmonar intersticial; SLP = supervivencia libre de progresión.
Referencias
- IQVIA US Claims, July 2020-March 2022.
- ALECENSA [prescribing information]. Roche.
- Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:829-838.
- Data on file. Roche.
- Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2021. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2019. All rights reserved. Accessed December 1, 2020. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.
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- Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
Indicaciones
ALECENSA® en monoterapia está indicado para
- El tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
- El tratamiento de pacientes adultos con CPCNP avanzado positivo para ALK que han sido previamente tratados con crizotinib.