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Mecanismo de acción

La vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) / quinasa regulada por señal extracelular es una vía de señalización clave que regula la proliferación celular, ciclo celular, supervivencia de la célula, angiogénesis y migración celular. COTELLIC (cobimetinib) es un inhibidor alostérico altamente selectivo disponible por vía oral que bloquea la MEK1/2.1

La asociación del bloqueo MEK al tratamiento con inhibidor del BRAF reduce la activación de la vía MAPK, principal causa de resistencia adquirida al bloqueo aislado de BRAF.2

Referencias

  1. COTELLIC® (cobimetinib) – Inserto de producto.
  2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.

Presentación

COTELLIC® (cobimetinib) se encuentra disponible en la presentación de comprimidos recubiertos de 20 mg en envase que contiene 63 comprimidos.

Zelboraf® (vemurafenib) se encuentra disponible en la presentación de comprimidos recubiertos de 240 mg en envase que contiene 56 comprimidos.

Referencias

  1. Cotellic® (cobimetinib) – Inserto de producto.
  2. Zelboraf® (vemurafenib) – Inserto de producto.

Perfil del paciente

Considere los siguientes factores cuando esté seleccionando pacientes para terapia con  COTELLIC®  (cobimetinib) asociado a  Zelboraf®  (vemurafenib)1,2

Criterios de inclusión del estudio coBRIM

  • Melanoma localmente avanzado irresecable (estadío IIIc) o metastásico (estadío IV)
  • Test positivo para mutación BRAF V600 detectado por reacción en cadena de polimerasa en tiempo real a través del test cobas® 4800 BRAF V600, Roche Diagnóstica
  • Enfermedad mensurable de acuerdo con los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1
  • Rendimiento ECOG (Grupo Cooperativo Oncológico Oriental) 0 ó 1

Referencias

  1. CotellicTM (cobimetinib) – Inserto de producto
  2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.

Posología

COTELLIC® (cobimetinib) en Combinación con Zelboraf® (vemurafenib) es administrado en Ciclos de 28 Días.

Cada dosis de  COTELLIC® está constituida por tres comprimidos de 20 mg (que totaliza 60 mg) y debe ser administrada una vez al día durante 21 días consecutivos (días 1 a 21 - período de tratamiento), seguidos por una pausa de 7 días en el tratamiento con  COTELLIC® (días 22 a 28 - pausa del tratamiento).

La dosis recomendada de Zelboraf® (vemurafenib) es de 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg), dos veces por día, totalizando ocho comprimidos al día.

Ciclo de 28 días1,2

Dosis diaria

Sin exigencia de ayuno: la dosis puede ser tomada con o sin alimento.1,2

El tratamiento con Cotellic debe continuar hasta progresión de la enfermedad o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Referencias

  1. Cotellic™ (cobimetinib) – Inserto de producto.
  2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.
  3. Zelboraf® (vemurafenib) – Inserto de producto.

Diseño del estudio

El estudio coBRIM es un estudio Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controladora con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de COTELLIC® (cobimetinib) en combinación con Zelboraf® (vemurafenib), comparado con Zelboraf® (vemurafenib) más placebo, en pacientes con melanoma localmente avanzado irresecable (estadío IIIc) o metastásico (estadío IV) positivo para mutación BRAF V600.1

Después de la confirmación de una mutación BRAF V600 usando el test de mutación cobas® 4800 BRAF V600, 495 pacientes con melanoma localmente avanzado irresecable o metastásico fueron aleatorizados para recibir COTELLIC® (cobimetinib) en combinación con Zelboraf® (vemurafenib) o Placebo en combinación con Zelboraf® (vemurafenib).1

La supervivencia libre de progresión (SLP) comprobar por el investigador (Inv) fue el objetivo primario. Objetivos secundarios de eficacia incluyeron supervivencia global (SG), tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta y SLP, evaluados por un comité independiente de revisión (CIR).1-3

 

Resultados de eficacia

COTELLIC® (cobimetinib) en combinación con Zelboraf® (vemurafenib) fue la primera terapia de melanoma que superó 1 año de mediana de SLP.1,2

Objetivo primario: Aumento significativo en la Mediana de Supervivencia Libre de Progresión Puesto por el Investigador en el Grupo Tratado con COTELLIC® (cobimetinib) + Zelboraf® (vemurafenib).1,2

Además, la mediana de la SLP de 12,3 meses (IC 95% 9,5; 13,4) fue observada en el brazo COTELLIC® más vemurafenib comparado con 7,2 meses (IC 95% 5,6; 7,5 ) en el brazo placebo más vemurafenib [razón de riesgo 0,58 (0,46; 0,72)] en un análisis post hoc. La mediana de seguimiento de pacientes fue de 14,2 meses.

Despues de 9 meses en EL estudio, el 81% de los Pacientes reciben COTELLIC®  (cobimetinib) en Combinación con Zelboraf® (vemurafenib) AÚN Estaban vivos vs el 73% de los Pacientes Tratados con monoterapia con Zelboraf®  (vemurafenib).1 

Resultado de Mediana de sobrevida global de las Naciones Unidas de 3 años en EL Grupo Tratado con COTELLIC® (cobimetinib) + zelboraf® (vemurafenib) en comparacion con placebo + Zelboraf ® (vemurafenib).1,4

Objetivo secundario: aumento significativo en la tasa de respuesta objetiva.1

de los pacientes tratados con COTELLIC® (cobimetinib) y Zelboraf® (vemurafenib) declaración de respuesta objetiva vs 45% de los pacientes en monoterapia con Zelboraf® (vemurafenib) - (p <0,001) .1

Referencias

  1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.
  2. Larkin J, Yan Y, McArthur G, et al. Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase 3 study of cobimetinib plus vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. Presented at: 2015 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2015; Chicago, IL.
  3. CotellicTM (cobimetinib) – Inserto de producto.
  4. Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600‐mutant melanoma (coBRIM): Updated efficacy results from a randomised, double‐blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;1

Perfil de seguridad del COTELLIC® (cobimetinib) + Zelboraf® (vemurafenib)

La seguridad de COTELIC® (cobimetinib) en combinación con Zelboraf® (vemurafenib) fue utilizado en pacientes con melanoma avanzado y mutación BRAF V600 en el estudio coBRIM:1

Eventos relacionados con el 
tratamiento (EA),%
COTELLIC® (cobimetinib) 
+ Zelboraf® (vemurafenib) 
(n = 245)
Placebo + Zelboraf® 
(vemurafenib) (n = 239)
Todos los grados ≥ Grado 3
Todos los grados ≥ Grado 3
Cualquier evento adverso 96 63 96 58
EA
más comunes
Diarrea 57 6 28 0
Náuseas 39 1 24 1
Vómitos 21 1 12 1
Sarpullido 39 6 36 5
Fotosensibilidad 28 2 15 0
Hiperqueratosis
10 0 28 2
Fatiga 32 4 31 3
Pirexia 26 2 22 0
Artralgia
33 2 40 5
Alopecia 14 0 29 0
Aumento de alanina aminotransferasa
24 11 18 6
Aumento de aspartato aminotransferasa
22 8 13 2
Aumento de creatinina quinasa
30 10 3 0
EA
seleccionados
Carcinoma de células escamosas
3 2 11 11
Queratoacantoma
1 1 8 8
Retinopatía serosa
12 0 0 0
Desprendimiento de retina
8 2 0 0
Reducción de la fracción de eyección
7 1 3 1
Prolongamiento del intervalo QT 4 0 5 1

Advertencias2,3

Hemorragia

Fueron reportados eventos hemorrágicos más frecuentemente en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Zelboraf® (vemurafenib) que en el brazo con placebo más Zelboraf® (vemurafenib) (todos los tipos y grados: 13% versus 7%). Frecuencias mayores en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Zelboraf® (vemurafenib) fueron observadas para hemorragia cerebral (1% versus 0%), hemorragia del tracto gastrointestinal (4% versus 2%), hemorragia del sistema reproductivo (2% versus 1%) y hematuria (3% versus 1%).

Fotosensibilidad

Fue observada fotosensibilidad en Mayor Frecuencia en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Reservas Reservas Reservas Zelboraf® (vemurafenib) versus placebo Más Zelboraf® (vemurafenib) (47% versus 36%). La mayoría de los eventos fue de grado 1 ó 2, con eventos de grado ≥ 3 ocurriendo en un 4% de los pacientes en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Zelboraf® (vemurafenib) versus 0% en el brazo con placebo más Zelboraf® (vemurafenib).

No hubo ninguna tendencia aparente en el tiempo hasta el inicio de eventos de grado ≥ 3. Eventos de fotosensibilidad grado ≥ 3 en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Zelboraf® (vemurafenib) fueron tratados con medicación tópica primaria en conjunto con interrupciones de dosis de COTELLIC® (cobimetinib) y Zelboraf® (vemurafenib). No fue observada evidencia de fototoxicidad con cobimetinib en monoterapia.

Carcinoma espinocelular cutáneo, queratoacantoma e hiperqueratosis

Fue reportado carcinoma espinocelular cutáneo con Frecuencia menor en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Reservas Zelboraf® (vemurafenib) Que en el brazo con placebo Más Zelboraf® (vemurafenib) (todos los grados: 3% frente a 13%). Queratoacantoma FUE reportado con Frecuencia menor en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) Más Zelboraf® (vemurafenib) Que ES El Brazo estafadores placebo MAS vemurafenib (Todos los grados: 2% frente al 9%). Hiperqueratosis fue reportada con menor frecuencia en el brazo con COTELLIC® (cobimetinib) más Zelboraf® (vemurafenib) versus placebo más Zelboraf® (vemurafenib) (todos los grados: 11% versus 31%).

Disfunción ventricular izquierda

Fue relatada una reducción en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) en relación al valor basal en pacientes recibiendo COTELLIC® (cobimetinib). El tiempo medio para el inicio de los eventos fue de 4 meses (1 - 13 meses).

Retinopatía serosa

Serosa Retinopatía (Acumulación de Líquido Entre las Capas de la retina) FUE observada en Pacientes Tratados con Inhibidores MEK, inclusive COTELLIC® (cobimetinib). La mayoría de los eventos fue reportada como coriorretinopatía o desprendimiento de retina. La mediana del tiempo hasta el inicio de los eventos de retinopatía serosa fue de 1 mes (intervalo de 0 a 9 meses). La mayoría de los eventos observados en estudios clínicos fue resuelta o mejorada hasta el grado 1 asintomático después de la interrupción o reducción de la dosis.

Hepatotoxicidad

Fuerón observadas anormalidades de laboratorio hepáticas en Pacientes utilizando COTELLIC® (cobimetinib) en Combinación con Zelboraf® (vemurafenib), específicamente Aumento de alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST) y fosfatasa alcalina.

Toxicidad embriofetal

Basado en su mecanismo de acción y resultados de estudios en animales, COTELLIC® (cobimetinib) puede causar daños fetales cuando fuere administrado a mujeres embarazadas.

Mujeres en edad reproductiva deben usar anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con COTELLIC® (cobimetinib). Mujeres y hombres deben tomar medidas anticonceptivas durante la terapia con Zelboraf® (vemurafenib).

Referencias

  1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.
  2. Cotellic® (cobimetinib) – Inserto de producto.
  3. Zelboraf® (vemurafenib) – Inserto de producto.

Indicación

COTELLIC® (cobimetinib), en combinación con Zelboraf® (vemurafenib), está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico positivo para mutaciones BRAF V600.