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Diseño de ensayo
Se realizó en un ensayo de fase III con una amplia población de pacientes.
DISEÑO DEL ENSAYO
El ensayo pivotal coBRIM es un estudio multicéntrico internacional.1,2
Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de COTELLIC + ZELBORAF frente a placebo + ZELBORAF en 495 pacientes con melanoma BRAF V600(+) no resecable o metastásico no tratados previamente.
(+)=mutación positiva
DEMOGRAFÍA DE LOS PACIENTES
Las características demográficas y basales de los pacientes fueron equilibradas en el ensayo coBRIM.2
ECOG= Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group)
*Análisis del estado funcional ECOG: n=243 para COTELLIC + ZELBORAF y n=244 para placebo + ZELBORAF.
†Análisis de LDH elevado: n=242 para COTELLIC + ZELBORAF y n=242 para placebo + ZELBORAF.
‡Todos los pacientes presentaban mutación BRAF V600 positiva según el Test de Cobas® para la mutación BRAF V600. Tras la aleatorización, se utilizó secuenciación de nueva generación para clasificar las mutaciones como V600E o V600K. Los casos que no pudieron evaluarse fueron aquellos en los que no se proporcionó ninguna muestra tumoral o en los que no se pudo realizar la secuenciación en el tejido proporcionado.
Datos de supervivencia
Mejora significativa de la supervivencia global y libre de progresión.
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN (SLP)
Variable principal: Mejora significativa de la SLP evaluada por el investigador.1,3
HR=hazard ratio
IC= intervalo de confianza
Reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 44%: mediana de SLP de 12,3 meses (IC del 95%, 9,5-13,4 meses) con COTELLIC + ZELBORAF frente a 7,2 meses (IC del 95%, 5,6-7,5 meses) con placebo + ZELBORAF (HR=0,56; IC del 95%, 0,45-0,70; P<0,001).
143 (58%) eventos (131 progresiones y 12 muertes) con COTELLIC + ZELBORAF frente a 180 (73%) eventos (169 progresiones y 11 muertes) con placebo + ZELBORAF.
Los resultados de la SLP fueron coherentes, según confirmó una revisión ciega e independiente.2,3
11,3 meses de mediana de SLP evaluada mediante revisión ciega e independiente con COTELLIC + ZELBORAF frente a 6,0 meses con placebo + ZELBORAF (IC del 95%, 8,5 meses-no alcanzado [NA] frente a 5,6-7,5 meses), una mejora de 5,3 meses en la mediana de SLP (HR=0,60; IC del 95%, 0,45-0,79; P<0,001).
82 (33%) eventos con COTELLIC + ZELBORAF frente a 117 (47%) con placebo + ZELBORAF.
SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG)
Mejora significativa de la SG1
HR=hazard ratio
IC= intervalo de confianza
Reducción del 37% del riesgo de muerte: Mediana de SG no estimable (NE) con COTELLIC + ZELBORAF frente a 17,0 meses con placebo + ZELBORAF (IC del 95%, 20,7 meses-NE frente a 15,0 meses-NE) (HR=0,63; IC del 95%, 0,47-0,85; P=0,0019*).
79 (32%) muertes y 109 (44%) muertes en los grupos COTELLIC + ZELBORAF y placebo + ZELBORAF, respectivamente.
*Significación estadística en función de la comparación con el alfa asignado de 0,019 para este análisis intermedio.
Datos de las respuestas
Beneficio clínico en la tasa de respuesta objetiva.
Mejora significativa en TRO.1
En ambos brazos del estudio, la mayoría de los pacientes respondieron al tratamiento en un plazo de 8 semanas, momento de la primera evaluación de respuesta tumoral.2*
Se lograron respuestas duraderas con COTELLIC + ZELBORAF1
Mediana de la DdR: 13,0 meses con COTELLIC + ZELBORAF frente a 9,2 meses con placebo + ZELBORAF (IC del 95%, 11,1-16,6 meses frente a 7,5-12,8 meses).
TRO=tasa de respuesta objetiva; IC=intervalo de confianza; DdR=duración de la respuesta
*Análisis exploratorio del ensayo coBRIM.3
Referencias
- Información para prescribir de COTELLIC. Roche.
- Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371:1867-1876.
- Data on file. Roche.
Dosificación y administración
DOSIFICACIÓN
Selección de pacientes1
Antes de comenzar el tratamiento con COTELLIC + ZELBORAF, los pacientes deben tener un diagnóstico de mutación BRAF V600E o V600K en las muestras tumorales.
Dosis recomendada1,2
COTELLIC se toma durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días.
La dosis recomendada de COTELLIC es de 60 mg (tres comprimidos de 20 mg) por vía oral una vez al día.
ZELBORAF se toma los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días.
La dosis recomendada de ZELBORAF es de 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg) por vía oral cada 12 horas.
La imagen de los comprimidos no muestra su tamaño real.
El tratamiento deberá continuarse hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable1,2
GUÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vómitos 1,2
- En el caso de que se produzcan vómitos después de la administración de COTELLIC, el paciente continuará el tratamiento al día siguiente según lo prescripto.
- En el caso de que se produzcan vómitos después de la administración de ZELBORAF, el paciente no deberá tomar una dosis adicional, y continuará el tratamiento según lo prescrito.
Dosis omitidas 1,2
- Si se omite la toma de una dosis de COTELLIC, el paciente continuará el tratamiento al día siguiente según lo prescripto.
- Si se omite la toma de una dosis de ZELBORAF puede tomarse hasta 4 horas antes de la siguiente dosis.
Administración y manipulación1,2
COTELLIC y ZELBORAF pueden tomarse con o sin alimentos.
Los comprimidos de ZELBORAF no deben masticarse ni partirse.
No requieren refrigeración. Conservar COTELLIC y ZELBORAF a temperatura ambiente.
Conservar ZELBORAF en su envase original con la tapa bien cerrada.
Referencias
- Información para prescribir de COTELLIC. Roche.
- nformación para prescribir de ZELBORAF. Roche.
Referencias
- Información para prescribir de COTELLIC. Roche.
- Información para prescribir de ZELBORAF. Roche.
Tratamiento avanzado para pacientes con melanoma BRAF V600E o V600K(+) no resecable o metastásico.
Una década de posibilidades de avance para los pacientes1,2-5
En 2011, ZELBORAF fue el primer inhibidor de BRAF aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico con mutación de BRAF V600E(+). ZELBORAF no está indicado para el tratamiento del melanoma BRAF tipo salvaje.
(+)=mutación positiva
Seguimos avanzando en el tratamiento con el inhibidor de MEK COTELLIC.
La última innovación de Roche en el tratamiento del melanoma metastásico.1
COTELLIC está diseñado para proporcionar un doble bloqueo en la vía MAPK cuando se coadministra con ZELBORAF.
La mutación de BRAF lleva a una cascada de señalización sobreactivada, independiente de las señales de crecimiento extracelulares. El resultado es una proliferación y supervivencia celular excesivas. 1,3,6,7
ZELBORAF se une a algunas formas de BRAF oncogénico, inhibiendo la cascada de señalización. 4 Sin embargo, las células pueden desarrollar mecanismos de resistencia que eludan al BRAF inhibido. 7
El doble bloqueo de MEK y BRAF con COTELLIC + ZELBORAF provoca una fuerte inhibición de la señalización intracelular y una menor proliferación de las células tumorales, en comparación con el bloqueo de BRAF únicamente.1
Referencias
- Información para prescribir de COTELLIC. Roche.
- Data on file. Roche.
- Información para prescribir de ZELBORAF. Roche.
- Department of Health and Human Services (DHHS). New Drug Application (NDA) approval 202429 [letter]. Food and Drug Administration. 2011.
- Bollag G, Tsai J, Zhang J, et al. Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:873-886.
- Santarpia L, Lippman SL, El-Naggar AK. Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119.
- Chen G, Davies MA. Targeted therapy resistance mechanisms and therapeutic implications in melanoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28:523-536.
Indicaciones
COTELLIC® (cobimetinib) está indicado:
- en combinación con ZELBORAF (vemurafenib) para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K.
Beneficio clínicamente significativo para pacientes con meanoma BRAF V600E o V600k(+) no resecable o mestastásico1
Referencias
- COTELLIC® (cobimetinib) – Inserto de producto.