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Cáncer de Mama Temprano Cáncer de Mama Metastásico Mecanismo de acción propuesto

Diseño del Estudio Clínico

KADCYLA: diseño del estudio clínico KATHERINE

Un estudio aleatorio, multicéntrico de etiqueta abierta en Fase III, para pacientes con cáncer de mama temprano HER2+ que presentaron enfermedad invasiva residual en la mama o en los nódulos linfáticos axilares, luego del tratamiento con terapia basada en taxano + trastuzumab..1,2

Administrado cada 3 semanas por un total de 14 ciclos o hasta la recurrencia, el retiro del consentimiento o la toxicidad no manejable.

Se administró una dosis de carga de 8 mg/kg de Herceptin si transcurrieron más de 6 semanas desde la dosis previa de Herceptin.

Las pacientes recibieron radioterapia y/o terapia hormonal al mismo tiempo que el tratamiento del estudio, según las directrices locales.

La aleatorización se estratificó según el estadio clínico en el momento de la presentación, el estado de los receptores hormonales, el tratamiento preoperatorio dirigido al HER2 (trastuzumab o trastuzumab + agente/s adicional/es dirigido/s al HER2) y el estado patológico de los ganglios evaluado tras el tratamiento preoperatorio.1

 

Criterios de valoración de la eficacia1

  • Criterio de valoración primarios: Supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS - por sus siglas en inglés) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de uno de los siguientes eventos: recurrencia del tumor de mama invasivo ipsilateral, recurrencia de cáncer de mama invasivo ipsilateral local o regional, recurrencia distante, cáncer de mama invasivo contralateral o muerte por cualquier causa.
  • Criterios de valoración de eficacia secundarios seleccionados: iDFS incluso un segundo cáncer primario no mamario, supervivencia libre de enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés) y supervivencia global (SG).

 

Criterios de elegibilidad claves del estudio KATHERINE1,3

*Uso de Ventana's PATHWAY anti-HER2/neu (4B5) Anticuerpo Primario Monoclonal de Conejo o Cocktail de ensayos con sondas de ADN INFORM HER2 Dual ISH 1
† Si el examen patológico demuestra un tumor en la línea de resección (R1), se deberán realizar procedimientos operativos adicionales para obtener márgenes claros (R0). Si se encuentra aún el tumor en el margen resecado después de la o las re-escisiones, el paciente deberá someterse a mastectomía completa para poder ser elegido.3
‡ Si no se evaluó el LVEF antes de la quimioterapia, el examen de LVEF deberá ser ≥55% luego de completar la quimioterapia neoadyuvante.3
ECOG PS= Estado del rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo del Este); HR= receptor hormonal; IHC= inmunohistoquímica; ISH= hibridación in situ; LCIS= carcinoma lobular in situ; LVEF= fracción de eyección ventricular izquierda.

 

Demografía del paciente y características del tumor de referencia1,2

§ Cinco pacientes con un estadío de tumor ypT1, presentaron enfermedad ypT1 sin más subespecificación.2
‖Otros agentes dirigidos contra HER2 fueron neratinib, dacomitinib, afatinib o lapatinib.2

Eficacia

Eficacia de KADCYLA: Casi 90% de las pacientes permanecieron libres de enfermedad a los 3 años1

 

Resumen del estudio KATHERINE1,2

  • Estudio aleatorio, de etiqueta abierta en 1486 pacientes con HER2+ EBC que presentaron enfermedad invasiva residual en la mama y/o los nódulos linfáticos axilares después del tratamiento con neoadyuvante con terapia a base de taxano + trastuzumab.
  • Diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de KADCYLA vs Herceptin® (trastuzumab) en el entorno adyuvante.
  • Administrado cada 3 semanas por un total de 14 ciclos o hasta la recurrencia, el retiro del consentimiento o la toxicidad no manejable
  • La valoración primaria fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS), definida como el tiempo entre la aleatorización hasta la primera aparición de recurrencia del tumor mamario invasivo ipsilateral, la recurrencia del tumor mamario ipsilateral local o regional, la recurrencia lejana, el cáncer mamario invasivo contralateral o la muerte por cualquier causa.
  • La mayoría de los pacientes en el ensayo (71.4% de 740) completaron todos los 14 ciclos del tratamiento con KADCYLA2

 

iDFS en la población general del estudio luego de un seguimiento medio de 40 meses.1

 

Las tasas de iDFS al tercer año fueron de 88.3% para KADCYLA vs 77.0% para Herceptin1

*La recurrencia se define como el evento de enfermedad invasiva o muerte.

NCCN Guidelines® Opción Recomendada4

 

Las guías de la NCCN de Práctica Clínica en Oncología (NCCN Guidelines®) recomiendan la monoterapia con ado-trastuzumab emtansina (KADCYLA) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ con enfermedad residual invasiva después del tratamiento con neoadyuvante (categoría 1, preferentemente)†

  • NCCN Guidelines recomienda el tratamiento con ado-trastuzumab emtansina (KADCYLA) para 14 ciclos en estas condiciones.

†Categoría 1: Sobre la base del alto grado de evidencia, existe un consenso uniforme de Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) que es apropiada la intervención. NCCN no da garantías de ningún tipo con respecto a su contenido, uso, o aplicación y no se hace de ninguna manera responsable por su aplicación o uso.

 

Se observó un beneficio consistente de iDFS con KADCYLA a lo largo de los subgrupos1

 

Basado en los factores de estratificación, la demografía clave de referencia y las características de la enfermedad y los tratamientos previos1

 

Análisis exploratorio de los subgrupos seleccionados pre especificados2

‡Cinco pacientes con un estadío del tumor ypT1 presentaron enfermedad ypT1 sin otra sub-especificación.2
§18.3% (n=272) de los pacientes fueron tratados con PERJETA® (pertuzumab) + terapia basada en Herceptin en el entorno del nuevo adyuvante, y presentaron una tasa de riesgo iDFS de 0.50 (95% CI 0.25-1.00). Los otros 18 pacientes recibieron Herceptin y neratinib, dacomitinib, afatinib, o bien lapatinib.2

Seguridad

Efectos secundarios de KADCYLA y perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas (RAs) en el estudio KATHERINE fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido para KADCYLA1

 

Resumen de las RAs presentadas en ≥10% de los pacientes

*Incluye una hemorragia fatal.

 

Las RAs grado ≥3 más comunes (>2%) fueron la trombocitopenia y la hipertensión.

 

Se informaron los siguientes RAs clínicas de importancia en <10% de los pacientes en el grupo tratado con KADCYLA en KATHERINE: aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (8%), disgeusia (8%), disnea (8%), neutropenia (8%), aumento de la bilirrubina en sangre (7%), hipocalemia (7%), prurito (7%), hipertensión (6%), aumento de la lacrimación (6%), escalofríos (5%), ojos secos (4.5%), dispepsia (4.3%), edema periférico (3.9%), visión borrosa (3.9%), conjuntivitis (3.5%), disfunción ventricular izquierda (3.0%), hipersensibilidad a la droga (2.7%), reacción relacionada con la infusión (1.6%), neumonitis por radiación (1.5%), neumonitis (1.1%), sarpullido (1.1%), astenia (0.4%), hiperplasia regenerativa nodular (0.3%).1

 

Entendiendo la neuropatía periférica en KATHERINE

  • En el ensayo KATHERINE, 32% de los pacientes en el brazo de KADCYLA, experimentaron algún grado de neuropatía periférica vs 17% en el brazo de Herceptin†1

 

1.6% de los pacientes en el brazo de KADCYLA experimentaron neuropatía periférica Grado ≥3 vs 0.1% en el brazo de Herceptin1

 

  • 70% de los casos de neuropatía periférica en el brazo de KADCYLA, incluyendo la neuropatía periférica sensorial y motora, se resolvieron al momento del análisis iDFS primario1
  • Un 9% adicional de los casos de neuropatía periférica, se resolvieron al momento del análisis primario iDFS3

 

†Estos números difieren de aquellos detallados en la tabla RA porque se incluyó un conjunto más amplio de términos de seguridad en esta definición de neuropatía.1

Dosificación

Información seleccionada de dosificación de KADCYLA en cáncer de mama temprano

 

Selección de pacientes: Evaluaciones de la sobreexpresión de la proteína HER2 y/o la amplificación del gen HER2 deben realizarse utilizando pruebas específicas aprobadas por la FDA para los cánceres de mama, hechas por laboratorios con demostrada experiencia.1

 

Dosis recomendada

 

Luego de la cirugía, aplique en los pacientes elegibles una serie completa de tratamiento con KADCYLA

No sustituya trastuzumab por o con KADCYLA.

3,6 mg/kg administrados de forma intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días) para un total de 14 ciclos a menos que se presente recurrencia de la enfermedad o toxicidad inmanejable.1

No administre KADCYLA en dosis superiores a 3,6 mg/kg.

 

Esquema de dosificación1

Controle de cerca el lugar de la infusión por posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración de la droga.

 

Plan de reducción recomendada de la dosis por reacciones adversas1

No vuelva a escalar la dosis de KADCYLA hasta que no se realice una reducción de la dosis.

 

Guías para la modificación de la dosis para cáncer de mama temprano1

*Antes de comenzar con el tratamiento KADCYLA.
CHF=falla cardíaca congestiva; LVEF=fracción de eyección ventricular izquierda; LVSD=disfunción sistólica ventricular izquierda; TBILI= bilirrubina total; ULN=límite normal máximo.

 

Consideraciones de preparación y dosis

Obtenga más información sobre la administración de KADCYLA, incluidas las consideraciones antes y durante el tratamiento, así como sobre cómo preparar la infusión, en la Información para prescribir.

Diseño del Ensayo clínico

KADCYLA: diseño del estudio clínico EMILIA

 

Luego de revisar los datos EMILIA, explore los datos de sustentación disponibles al final de esta página.

 

Se evaluó la eficacia y seguridad en pacientes HER2+ MBC tratados previamente con trastuzumab y un taxano1

 

  • El ensayo EMILIA fue un ensayo amplio (N=991), Fase III, de etiqueta abierta y aleatorizado en pacientes con HER2-positivo (HER2+), cáncer de mama no resecable, avanzado localmente o con metástasis.
  • Se excluyeron a los pacientes con una historia de falla cardíaca congestiva (CHF - por sus siglas en inglés) o arritmia cardíaca severas que requieran tratamiento3

IV=intravenoso.

 

Los criterios de valoración para el ensayo EMILIA incluyeron SLP, SG, y seguridad6

 

  • Criterios de valoración primarios: Supervivencia libre de progresión (SLP) por comité de revisión independiente (IRC), supervivencia global (SG - por sus siglas en inglés), seguridad
  • Criterios valoración secundarios clave: SLP por revisión de un investigador, tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DoR), y tiempo hasta la progresión de los síntomas (TTP)

 

Las características de referencia del paciente en EMILIA se equilibraron entre los brazos de tratamiento1

 

La mayoría de los pacientes (88%) habían recibido una o más líneas de terapia sistemática en la etapa metastásica1

EBC=cáncer de mama temprano; ECOG PS=Estadío de rendimiento según Eastern Cooperative Oncology Group; ER=receptor de estrógeno; MBC=cáncer de mama metastásico; PR=receptor de progesterona.

 

TH3RESA: Un ensayo en pacientes con HER2+ MBC7

 

Un ensayo de etiqueta abierta, aleatorizado, Fase III para evaluar la eficacia y seguridad de KADCYLA en comparación con el tratamiento elegido por el profesional médico (TPC*) en pacientes con HER2+ MBC que recibieron por lo menos 2 regímenes previos de terapia dirigida contra HER2 en el estadío avanzado.7

Limitaciones del análisis y otras consideraciones
  

  • Se permitió el cruce de TPC a KADCYLA durante el estudio y puede haber afectado los resultados7
  • La duración media del tratamiento antes del cruce fue de 5,22 meses para el brazo de KADCYLA y 2,79 meses para el brazo de TPC; la duración media del tratamiento KADCYLA en pacientes que cambiaron fue de 4,5 meses7
  • El brazo de TPC incluyó a algunos pacientes que recibieron quimioterapia con un solo agente (n=31) o un régimen de tratamiento que no incluyó trastuzumab (n=49)7
  • El estudio no evaluó los resultados clínicos en pacientes que habían recibido previamente pertuzumab7

La aleatorización fue estratificada por región mundial (Estados Unidos, Europa Occidental u otra), número de regímenes previos para ABC (2-3 o >3) y presencia de enfermedad visceral (alguna o ninguna).

Criterios de valoración primarios: SLP por parte de un investigador y SG.7

Criterios de valoración secundarios clave: ORR, DoR, tasa de supervivencia de referencia y seguridad.7

*TPC incluyó el tratamiento con trastuzumab y quimioterapia (68,5%), trastuzumab y lapatinib (10,3%), lapatinib y quimioterapia (2,7%), trastuzumab y terapia hormonal (1,6%), y quimioterapia con un solo agente (16,8%).8
†La progresión de la enfermedad se tuvo que producir durante los regímenes que comprendieran tanto trastuzumab como lapatinibs.7

ABC=cáncer de mama avanzado, definido como no resecable, localmente avanzado o recurrente o con metástasis.8

 

Características de los pacientes en el ensayo TH3RESA

Eficacia

Datos de la eficacia de KADCYLA según el ensayo EMILIA

 

Resumen del ensayo EMILIA1

 

  • Ensayo aleatorio, de etiqueta abierta con 991 pacientes que presentan cáncer de mama avanzado local o con metástasis HER2-positivo (HER2+)

  • Diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de KADCYLA vs lapatinib + capecitabina

  • Todos los tratamientos fueron administrados en ciclos de 3 semanas

 

En el análisis primario, KADCYLA brindó un beneficio de supervivencia comprobado en SG y SLP

 

Supervivencia media general extendida (SG) en casi 6 meses1

 

  • Media de SG de 30,9 meses con KADCYLA vs 25,1 meses con lapatinib + capecitabina

Más tiempo sin progresión de la enfermedad

 

  • SLP media de 9,6 meses con KADCYLA vs 6,4 meses con lapatinib + capecitabina

Categoría 1 Opción preferida de NCCN4

 

Las NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) recomiendan la monoterapia con ado-trastuzumab emtansina (KADCYLA) como categoría 1, opción preferida para el tratamiento de todos los pacientes elegibles con metástasis de cáncer de mama HER2+ luego del tratamiento con trastuzumab y un taxano.*

*Las NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) recomiendan la monoterapia con ado-trastuzumab emtansina (KADCYLA) como categoría 1, opción preferida para el tratamiento de todos los pacientes elegibles con metástasis de cáncer de mama HER2+ luego del tratamiento con trastuzumab y un taxano

 

KADCYLA demostró beneficios de supervivencia prolongada en los subgrupos seleccionados vs lapatinib + capecitabina1

 

Independientemente del estado del receptor hormonal (ER/PR+ y ER/PR-), KADCYLA brindó beneficios de supervivencia por encima de lapatinib + capecitabina1

 

  • Los pacientes con tumores del receptor hormonal positivo que recibieron KADCYLA presentaron una reducción de 28% en el riesgo de progresión o muerte y una reducción de 38% en el riesgo de muerte (n=545; HR para SLP=0,72; 95%; IC: 0,58-0,91; HR para SG=0,62; 95%; IC: 0,46-0,85)

IC=intervalo de confianza; ER=receptor de estrógeno; HR=tasa de riesgo; PR=receptor de progesterona.

 

La respuesta del tumor a KADCYLA fue superior a lapatinib + capecitabina1

 

Demostró reducir los tumores en más pacientes1

 

  • Los pacientes tratados con KADCYLA presentaron una respuesta parcial más alta (42.6% vs. 30,3%) que lapatinib + capecitabina; la respuesta completa fue 1% y 0,5%, respectivamente

ORR= tasa de respuesta objetiva (por sus siglas en inglés: Objective Response Rate)
 

La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de pacientes que han logrado una respuesta completa (desaparición de todos los tumores meta) o una respuesta parcial (≥30% de disminución en la suma de los diámetros más grandes de los tumores meta) sobre la base de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1.3,5,6

 

Casi se duplicó la duración media de la respuesta (DoR)1

 

  • KADCYLA demostró 6.1 meses de mejora en la media DoR

DoR se define como el tiempo desde la respuesta inicial al tumor documentada (completa o parcial) hasta la progresión documentada de la enfermedad. Solo los pacientes que lograron una respuesta inicial fueron evaluados para DoR.3

 

Un análisis retrospectivo exploratorio de los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) al comienzo del ensayo EMILIA

 

  • De los 991 pacientes inscritos en el estudio EMILIA, 45/495 en el brazo de KADCYLA y 50/496 en el brazo de lapatinib + capecitabina tenían metástasis del SNC previamente tratada y estable al comienzo.9
  • La metástasis estable del SNC se definió en EMILIA como asintomática y previamente tratada con radioterapia. Los pacientes con metástasis del SNC estable fueron elegidos para registrarse 14 días después de su último tratamiento con radioterapia.9
  • Los pacientes con metástasis del SNC que no fueron tratados, que fueron sintomáticos o requirieron terapia para controlar los síntomas ≤2 meses antes de la aleatorización, fueron excluidos al igual que los pacientes sólo con enfermedad del SNC.9

Limitaciones del análisis:

 

  • Este análisis exploratorio no fue motorizado para detectar las diferencias entre los subgrupos; por lo tanto, los resultados son descriptivos. Se deberá tener precaución al interpretar los mismos.9
  • El tamaño de la muestra para este análisis es limitado (n=95).9
  • Es más probable que los pacientes en el brazo de KADCYLA hayan recibido radiación cerebral y no cerebral, quimioterapia, terapias dirigidas contra HER2, u otra terapia en comparación con los pacientes en el brazo de lapatinib + capecitabina luego de discontinuar el tratamiento del estudio.9
  • Las características de referencia fueron similares en ambos brazos excepto que hubo una porción más grande de pacientes asiáticos (tanto en cuanto a la raza como al territorio) en el brazo de KADCYLA (33% vs 16%), y diferencias en los tipos de terapia radiactiva previa para la metástasis de SNC en cada brazo.9

 

SG en pacientes con metástasis en SNC al comienzo9


ITT= Intención de tratamiento (por sus siglas en inglés: Intention-to-treat)

 

Este análisis estuvo basado en un corte de datos de Julio de 2012. Hubo 22 pacientes (14 en el grupo lapatinib + capecitabina y 8 en el grupo KADCYLA) cuyas metástasis en SNC fueron desconocidas.3

 

SLP (por IRC) en pacientes con metástasis en SNC al comienzo9

Este análisis estuvo basado en un corte de datos de Enero de 2012. Hubo 22 pacientes (14 en el grupo lapatinib + capecitabina y 8 en el grupo KADCYLA) cuyas metástasis en SNC fueron desconocidas.3

 

TH3RESA: Un ensayo en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+7

 

Un ensayo de etiqueta abierta, aleatorio, Fase III que evalúa la eficacia y la seguridad de KADCYLA en comparación con el tratamiento que elija el profesional médico, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ que recibieron por lo menos 2 regímenes previos de terapia dirigida contra HER2 en el estado avanzado.7

 

Limitación del análisis y otras consideraciones 

 

  • Se permitió el cambio de TPC a KADCYLA durante el estudio y puede haber afectado los resultados.7
  • La duración media del tratamiento antes del cambio fue de 5,22 meses para el brazo de KADCYLA y 2,79 meses para el brazo de TPC; la duración media del tratamiento con KADCYLA en los pacientes que cambiaron, fue 4,5 meses.7
  • El brazo TPC incluyó a algunos pacientes que recibieron quimioterapia con un solo agente (n=31) o un régimen de tratamiento que no incluyera trastuzumab (n=49).7
  • El estudio no evaluó los resultados clínicos en pacientes que habían recibido previamente pertuzumab.7

 

Resultados del ensayo TH3RESA

  • El seguimiento medio fue de 7,2 meses en el brazo de KADCYLA y 6,5 meses en el brazo de TPC

  • Al momento del corte de datos, 44 (22%) de los 198 pacientes en el brazo de TPC cambiaron al brazo de KADCYLA

  • El seguimiento medio fue de 30,5 meses al momento del corte de datos
  • Al momento del corte de datos, 93 (47%) de los 198 pacientes en el brazo de TPC cambiaron al brazo de KADCYLA

Seguridad

Efectos secundarios de KADCYLA y su perfil de seguridad

 

Reacciones adversas graves más comunes (RAs) en el ensayo EMILIA

 

  • La incidencia general de RAs Grados ≥3 fue inferior con T-DM1, KADCYLA: 43% vs. 59% con lapatinib + capecitabina1
  • Los RAs graves (Grados ≥3) más comunes (>2%) con KADCYLA fueron trombocitopenia, aumento de las transaminasas, anemia, hipocalemia, fatiga, y neuropatía periféric1
  • Diarrea, hipocalemia, vómitos, neutropenia, fatiga, náuseas, estomatitis, y sarpullido (Grados ≥3) fueron las RA`s más severas, frecuentemente asociados con lapatinib + capecitabina que con KADCYLA1,3

*RAs categorizadas de acuerdo con los Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos) del National Cancer Institute–(NCI-CTCAE) (versión 3).
 

Incidencia de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) a lo largo de los ensayos MBC1

 

  • En los ensayos clínicos con KADCYLA se han reportado casos de ILD, incluso neumonitis, algunos que llevaron al síndrome de dificultad respiratoria aguda o a un desenlace fatal.
  • En los pacientes con MBC, se informó sobre neumonitis a una incidencia de 0,8% (7 de los 884 pacientes tratados), con un caso de neumonitis Grado 3.
  • En el ensayo EMILIA, se informó sobre neumonitis a una incidencia de 1,2% (6 de 490 pacientes tratados con KADCYLA), con muertes no relacionadas con neumonitis.1,6
     

En el ensayo EMILIA, la incidencia de diarrea fue superior en los pacientes tratados con lapatinib + capecitabina1

 

  • Se informó sobre diarrea (todos los grados) con una incidencia de 24% en pacientes tratados con KADCYLA comparados con 80% en pacientes tratados con lapatinib + capecitabina.1
  • La incidencia de diarrea en Grado ≥3 fue de 1,6% en pacientes tratados con KADCYLA en comparación con 21% en pacientes tratados con lapatinib + capecitabina.1

Se informaron las siguientes RAs clínicas de importancia en <10% de los pacientes en el grupo EMILIA tratado con KADCYLA: dispepsia (9%), infección del tracto urinario (9%), escalofríos (8%), disgeusia (8%), neutropenia (7%), edema periférico (7%), prurito (6%), hipertensión (5%), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (4,7%), visión borrosa (4,5%), conjuntivitis (3,9%), ojos secos (3,9%), aumento de la lacrimación (3,3%), hipersensibilidad a la droga (2,2%), disfunción  ventricular izquierda (1,8%), reacción relacionada con la infusión (1,4%), neumonitis (1,2%), hiperplasia regenerativa nodular (0,4%), hipertensión portal (0,4%).1

 

Los pacientes KADCYLA presentaron menos modificaciones de las dosis y discontinuación del tratamiento1

  • Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a una reducción de la dosis de KADCYLA (en ≥1% de los pacientes) incluyeron trombocitopenia, aumento de las transaminasas y neuropatía periférica.1
  • Los eventos adversos más comunes que llevaron al retiro de KADCYLA fueron la trombocitopenia y un aumento de las transaminasas.1
  • La incidencia de las demoras en la dosis fue inferior para KADCYLA (24%) en comparación con lapatinib (37%) o capecitabina (44%)1,10
    • Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a una demora en la dosis de KADCYLA (en ≥1% de los pacientes) fueron neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, fatiga, aumento de las transaminasas, y pirexia.1

 

Seguridad desde un análisis retrospectivo exploratorio de los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) al comienzo del ensayo EMILIA

 

  • De los 991 pacientes registrados en EMILIA, 45/495 en el brazo de KADCYLA y 50/496 en el brazo de lapatinib + capecitabina presentaron metástasis del SNC estable y tratada previamente al momento de referencia.9
  • Las metástasis del SNC estables fueron definidas en EMILIA como asintomáticas y tratadas previamente con radioterapia. Los pacientes con metástasis del SNC estables fueron seleccionados para registrarse 14 días posteriores a su último tratamiento con radioterapia.9
  • Los pacientes con metástasis del SNC no tratados, que fueron sintomáticos o requirieron terapia para controlar los síntomas ≤2 meses antes de la aleatorización, fueron excluidos al igual que los pacientes con enfermedad sólo del SNC.9
     

Limitaciones del análisis:

  • Este análisis exploratorio no fue impulsado para detectar diferencias entre los subgrupos; por lo tanto, los resultados son descriptivos. Se deberá tener precaución al interpretar los mismos.9
  • El tamaño de la muestra para este análisis es limitado (n=95).9
  • Es más probable que los pacientes en el brazo de KADCYLA hayan recibido radiación cerebral y no cerebral, quimioterapia, terapia dirigida contra HER2 u otra terapia en comparación con los del brazo de lapatinib + capecitabina, luego de discontinuar el tratamiento del estudio.9
  • Las características de referencia fueron similares entre los brazos, excepto que hubo una mayor proporción de pacientes asiáticos (tanto en la raza como la región) en el brazo de KADCYLA (33% vs 16%), y las diferencias en los tipos de terapia de radiación previa para metástasis del SNC en cada brazo.9

 

RAs producidas en pacientes con metástasis del SNC al momento de la referencia9

TH3RESA: Un ensayo en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+7

 

Un ensayo de etiqueta abierta, aleatorizado, Fase III que evalúa la eficacia y la seguridad de KADCYLA comparada con el tratamiento elegido por el profesional médico (TPC*) en pacientes con HER2+ MBC que recibieron por lo menos 2 regímenes previos de terapia dirigida contra HER2 en los estadíos avanzados.7

 

Limitaciones del análisis y otras consideraciones

 

  • Se permitió el cambio de TPC a KADCYLA durante el estudio y puede haber afectado los resultados.7
  • La duración media del tratamiento antes del cambio fue de 5,22 meses para el brazo de KADCYLA y 2,79 meses para el brazo de TPC; la duración media del tratamiento con KADCYLA en pacientes que cambiaron fue de 4,5 meses.7
  • El brazo de TPC incluyó a algunos pacientes que recibieron quimioterapia con un solo agente (n=31) o un régimen de tratamiento que no incluyera trastuzumab (n=49).7
  • El estudio no evaluó los resultados clínicos en pacientes que habían recibido previamente pertuzumab.7

 

RAs más comunes

 

Se informaron muertes por RAs en 9 pacientes (2%) en el brazo de KADCYLA y en 3 pacientes (2%) en el brazo de TCP (de las cuales 3 muertes y 1 muerte respectivamente, fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento).7

  • 13% de los pacientes en el brazo de KADCYLA requirieron una reducción de la dosis a causa de una RA (vs 21% en el brazo de TPC)7
  • 15% de los pacientes en el brazo de KADCYLA descontinuaron el tratamiento a causa de RAs (vs 11% en el brazo de TPC); los RAs más comunes que llevaron a discontinuar con KADCYLA (en >1 pacientes) fueron trombocitopenia, aumento de la bilirrubina en sangre, hiperplasia regenerativa nodular, neutropenia, y sepsis.7

Dosificación

Información seleccionada sobre la dosificación de KADCYLA en cáncer de mama metastásico

 

Selección de los pacientes: Se debería realizar una evaluación de la sobreexpresión de la proteína HER2 y/o la amplificación del gen HER2 utilizando pruebas específicas para cánceres de mama aprobadas por la FDA en laboratorios de eficiencia comprobada.1

 

Dosis recomendada

No sustituya trastuzumab por o con KADCYLA.

Administrar 3,6 mg/kg mediante infusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días) hasta que progrese la enfermedad o la toxicidad sea inmanejable.1

Esquema de dosificación1

Controle de cerca el lugar de la infusión por posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración de la droga.

 

Plan recomendado de reducción de dosis por eventos adversos1

No vuelva a aumentar la dosis de KADCYLA después de realizar una reducción de la dosis..

 

Guías para la modificación de dosis en cáncer de mama metastásico1

ALT=alanina transaminasa; AST=aspartato transaminasa; CHF=falla cardíaca congestiva; LVEF=fracción de eyección ventricular izquierda; ULN=límite normal máximo.

 

Consideraciones de preparación y dosis

 

Obtenga más información sobre la administración de KADCYLA, incluidas las consideraciones antes y durante el tratamiento, así como sobre cómo preparar la infusión, en la Información para prescribir

Mecanismo de acción propuesto para KADCYLA 

 

El primer anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 conjugado con Herceptin® (trastuzumab)1,5

La emtansina es la combinación de DM1, un maitansinoide citotóxico y el enlace MCC estable.1

DM1=derivado de maitansina; MCC=4-(N-maleimidometil)-ciclohexeno-1-carboxilato.

KADCYLA está diseñado para ser estable en circulación, reduciendo la exposición sistémica y preservando la activación hasta que el anticuerpo alcance la célula HER2+.9-11

Como se observó en estudios preclínicos, KADCYLA mantiene la supresión de HER2 y las actividades anticancerígenas de trastuzumab mientras libera DM1 citotóxica a las células que expresan HER2.1

 

Anticuerpo monoclonal

  • Muchas células normales expresan HER2.12
  • Las células cancerígenas HER2-positivo (HER2+) pueden expresar hasta 100 veces más HER2 que las células normales.12
  • Muchos tumores que progresan luego de la terapia previa HER2 continúan para expresar HER2 y demostrar sensibilidad a los inhibidores micro tubulares (p.ej. taxanos).1,10,13
  • Trastuzumab se liga selectivamente a los receptores HER2.1
    • Suprime las vías de señalización descendentes para inhibir la proliferación de células tumorales y su supervivencia.1,14
    • Dispara la citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC).1
    • Inhibe el desprendimiento HER2.1

 

Enlace1,10,11

  • El enlace MCC fue diseñado para brindar una unión más estable entre trastuzumab y el agente citotóxico activo, con el objetivo de reducir al mínimo la exposición sistémica en circulación.
  • Preserva al agente citotóxico activo hasta que el anticuerpo haya alcanzado la célula HER2+

 

Agente citotóxico

  • Un agente micro tubular inhibitorio que induce a la detención del ciclo celular y a la muerte de la célula.1
  • Droga citotóxica potente que está diseñada para ser inactiva y no tóxica en su forma conjugada reduciendo la exposición sistémica.10
  • Brinda citotoxicidad no disponible antes para el uso clínico.
    • DM1, un maitansinoide, es aproximadamente entre 20 y 200 veces más potente que las taxanos y los alcaloides de vinca1,15
    • Una vez destruida la célula objetivo, DM1 no puede cruzar la membrana de otras células y por lo tanto no se asocia con un efecto letal externo10,11

 

Mecanismo propuesto de acción de KADCYLA sobre la base de modelos preclínicos


Múltiples actividades antitumorales con un solo agente1,14

Actividad dual antitumoral con supresión de HER2 y la liberación de DM1 dentro de las células dirigidas contra HER21,14

 

Actividades antitumorales HER2+1,14

1. Unión a HER2: Se une selectivamente al receptor de la HER2 en el subdominio IV.

2. Actividades antitumorales HER2+

  • Interrumpe la señalización HER2 independiente del ligando (efectos anti proliferativos y apoptóticos)
  • Media con ADCC
  • Inhibe el derramamiento HER2

Actividad citotóxica DM1*1

3. Internalización: una vez ligado, el complejo receptor KADCYLA/HER2 se internaliza vía endocitosis.
4. Liberación de DM1: KADCYLA sufre una degradación proteolítica dentro de la célula objetivo y libera la quimioterapia activa, DM1.
5. Citotoxicidad DM1: DM1 se liga a los microtúbulos e inhibe su polimerización, causando la supresión del ciclo de la célula y su muerte.

*DM1 citotóxico que contiene catabolitos (primariamente emtansina ligada a la lisina).1

Referencias

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  2. Von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
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  4. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V8.2021. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2021. All rights reserved. Accessed September 13, 2021. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.
  5. Roche.com. FDA approves Roche's Kadcyla (trastuzumab emtansine), the first antibody-drug conjugate for treating HER2-positive metastatic breast cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2013-02-22.htm. Accessed April 8, 2020.
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  8. Krop IE, Kim S-B, González- Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):689-699 and Supplementary Appendix.
  9. Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113-119.
  10. Center for Drug Evaluation and Research. Clinical review–BLA 125427: Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) for the treatment of patients with HER2-positive, metastatic breast cancer who previously received trastuzumab and a taxane, separately or in combination.
  11. Brok M, Joensuu H, Isola J. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014;16(2):209.
  12. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68(22):9280-9290.
  13. Staudacher AH, Brown MP. Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependent internalisation required? Br J Cancer. 2017;117(12):1736-1742.
  14. Hicks DG, Kulkarni S. Review of biologic relevance and optimal use of diagnostic tools. Am J Clin Pathol. 2008;129:263-273.
  15. Cancer.gov. NCI Dictionary of Cancer Terms. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/taxane. Accessed September 28, 2020.
  16. Nahta R, Esteva FJ. Herceptin: mechanisms of action and resistance. Cancer Lett. 2006;232:123-138.
  17. Junttila TT, Li G, Parsons K, Phillips GL, Sliwkowski MX. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;128:347-356.

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Indicaciones

KADCYLA® está indicado para:

  • Cáncer de mama temprano (eBC): Kadcyla, en monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano HER2-positivo que presentan un tumor residual, después del tratamiento neoadyuvante con un taxano y trastuzumab.
  • Càncer de mama metastásico (mBC): Kadcyla en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico irresecable que hayan recibido previamente tratamiento con trastuzumab y un taxano.
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