Actemra®

DATOS DE EFICACIA CON O SIN MTX

ACTEMRA: UNA OPCIÓN COMPROBADA PARA LOS PACIENTES INTOLERANTES AL MTX O PACIENTES QUE PREFIEREN LA MONOTERAPIA^1,2

Con 8 estudios pivotales y de soporte en AR, ACTEMRA ofrece un tratamiento reconocido para sus pacientes cuando MTX no es una opción.^2-9

La monoterapia con ACTEMRA presentó una eficacia superior en comparación con MTX a lo largo de los resultados de ACR²

AMBITION – MONOTERAPIA*

Estudio clínico en fase III aleatorio, doble ciego durante 24 semanas, en pacientes sin o libres de MTX* con AR activa de moderada a severa. La variable primaria fue respuesta ACR20 a la semana 24. Los pacientes fueron tratados con ACTEMRA 8 mg/kg IVᵻ (cada 4 semanas) o con dosis de MTX en aumento. La dosis MTX fue iniciada a 7.5 mg/semana y se aumentó a una dosis máxima de 20 mg/semana en 8 semanas.
 

La tasa de respuesta ACR con ACTEMRA fue superior a la de MTX en la semana 2 (24% vs 10%) en el estudio AMBITION
 

*ACTEMRA no está indicado para el tratamiento de pacientes con AR sin MTX. ACTEMRA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más FARMES. La dosis de MTX fue ajustada a lo largo de 8 semanas de 7.5 mg a un máximo de 20 mg por semana.

ᵻLa dosis de inicio recomendada para ACTEMRA IV para pacientes adultos es de 4 mg/kg cada 4 semanas seguida de un aumento a 8 mg/kg cada 4 semanas sobre la base de la respuesta clínica.

ACR= American College of Rheumatology; FARMES= fámacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; MTX= metotrexato; AR= artritis reumatoide.
 

ACTEMRA puede permitir descontinuar MTX³

COMP-ACT evaluó si los pacientes que lograron una baja actividad de la enfermedad con ACTEMRA + MTX, mantuvieron una respuesta clínica después de descontinuar MTX.

COMP-ACT - MANTENIMIENTO

Estudio de no inferioridad, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, de grupo paralelo durante 52 semanas, en fase IV (más un seguimiento a la semana 8 [N=718]).

A los pacientes aleatorizados que mostraron un empeoramiento ≥ 1.2 de DAS28-VES se les permitió continuar el tratamiento con la adición de un FARME de etiqueta abierta después de la semana 40.

Variable primaria: Comparación del cambio medio en el puntaje DAS28-VES en el cohorte aleatorio desde la semana 24 a la 40 entre los brazos de monoterapia y combinada.

DAS28 media a lo largo del tiempo en el cohorte aleatorio (desde el inicio del estudio a la semana 52)¹

La monoterapia con ACTEMRA mantuvo una eficacia similar luego de descontinuar MTX.

^ⱡLa dosis de inicio recomendada de ACTEMRA SC para pacientes de <100 kg es 162 mg administrados de forma subcutánea (SC) semana por medio, seguida de un aumento en cada semana sobre la base de la respuesta clínica. La dosis recomendada de inicio para ACTEMRA SC para pacientes ≥100 kg es 162 mg administrados de forma subcutánea cada semana.

^§El escalamiento de la dosis de c/2sem a c/sem fue permitido en la semana 12 en pacientes que no lograron DAS28 ≤ 3.2. La dosis de ACTEMRA + MTX fue ajustada cada 12 semanas sobre la base de las respuestas clínicas de los pacientes.

^‖Los pacientes solo fueron puestos de forma aleatoria a la semana 24 si se logró el DAS28-VES ≤3.2. Si no se logró el DAS28-VES, los pacientes fueron asignados a un brazo de etiqueta abierta y continuaron con ACTEMRA + MTX hasta la semana 52.

^¶De los 296 pacientes puestos de forma aleatoria en la semana 24 para recibir monoterapia con ACTEMRA o continuar con ACTEMRA + MTX, 2 no pudieron ser seguidos.

DAS= puntaje de actividad de la enfermedad; VES= velocidad de eritrosedimentación; c/2sem=dosis semana por medio (o cada dos semanas); c/sem=dosis semanal (o cada semana).

RESPUESTA RÁPIDA

ACTEMRA BRINDÓ UNA RESPUESTA RÁPIDA A LA SEMANA 2 EN LOS MÚLTIPLES ESTUDIOS

La monoterapia con ACTEMRA brindó una respuesta rápida para los pacientes en el estudio AMBITION²

AMBITION – MONOTERAPIA

Estudio clínico fase III aleatorio, doble ciego sobre 24 semanas en pacientes sin o libres de MTXᵻ que presentan AR activa de moderada a severa. La valoración primaria fue la respuesta ACR20 en la semana 24. Los pacientes fueron tratados con ACTEMRA 8 mg/kg IV (cada 4 semanas) o con un aumento de la dosis de MTX. La dosis de MTX se inició a 7.5 mg/semana y aumentó a una dosis máxima de 20 mg/semana en un período de 8 semanas.

La proporción de los que respondieron a ACR20 (70% vs. 53%); P<0.001), ACR50 (44% vs. 34%; P= 0.002) y ACR70 (28% vs 15% P<0.001), fue estadísticamente superior para ACTEMRA vs MTX respectivamente en la semana 24.

ᵻACTEMRA no está indicado para el tratamiento de pacientes con AR que no reciban MTX. ACTEMRA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a una o más FARMES.

ACR=American College of Rheumatology; FARMES= Fármacos Antirreumáticos modificadores de la enfermedad; MTX=metotrexato; AR=artritis reumatoide

 

ACTEMRA también proporcionó una respuesta rápida en pacientes con TNF-IR¹⁰

RADIATE – PACIENTES CON TNF-IR

Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24

Un estudio de Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 24 semanas en pacientes con AR que fracasaron con al menos un antagonista del TNF. Los pacientes asignados al azar recibieron ACTEMRA 8 mg/kg IV*, ACTEMRA 4 mg/kg o placebo cada 4 semanas mientras continuaban con MTX de base (no se permitieron otros FARMES).

Duración de la enfermedad (brazo de ACTEMRA 8 mg/kg): 12,6 años; el 50% de los pacientes recibió al menos 1 tratamiento previo con TNF.

Duración de la enfermedad (brazo de ACTEMRA 4 mg/kg): 11,0 años; el 47% de los pacientes recibió al menos 1 tratamiento previo con TNF.
 

Las respuestas ACR50 y ACR70 en la semana 24 se lograron mediante:

• 28,8 % y 12,4 % de los pacientes en el grupo de ACTEMRA 8 mg/kg
• 16,8 % y 5,0 % en el grupo de ACTEMRA 4 mg/kg
• 3,8 % y 1,3 % en el grupo de placebo
   

Más pacientes tratados con ACTEMRA (8 mg/kg y 4 mg/kg) + MTX lograron una respuesta ACR20 frente a MTX solo en la semana 24.
 

TNF=factor de necrosis tumoral; TNF-IR=respuesta inadecuada a TNF.

OPCIONES FLEXIBLES DE ADMINISTRACIÓN 

OFRÉZCALE A SUS PACIENTES CON AR OPCIONES FLEXIBLES DE ADMINISTRACIÓN CON UNA EFICACIA COMPROBADA^1,11

ACTEMRA SC presentó una eficacia similar a ACTEMRA IV

SUMMACTA – NO INFERIORIDAD

Eficacia comprobada en la semana 24

• Diseño: ensayo de no inferioridad en fase III aleatorio, doble ciego, doble placebo, controlado activo en grupo paralelo.
• Población de pacientes: pacientes RI-FARMES (N=1262).
• Brazos del estudio: aleatorio 1:1 para evaluar la eficacia y la seguridad de ACTEMRA 162 mg SC* c/sem+ FARMES (N=631) contra ACTEMRA 8 mg/kg IVᵻ c/4sem+FARMES (n=631).
• Valoración primaria: No inferioridad (12% de margen de no inferioridad) de ACTEMRA SC a ACTEMRA IV en proporción a los pacientes que alcanzan ACR20 en la semana 24.
• Se alcanzó la valoración primaria de no inferioridad.
   

Se alcanzó ACR20 en 69% de los pacientes con ACTEMRA 162 mg SC* c/sem y 73% de los pacientes con ACTEMRA 8 mg/kg IVᵻ c/4sem + FARMES a la semana 24.

*La dosis inicial recomendada de ACTEMRA SC para pacientes <100 kg es de 162 mg administrados de forma subcutánea semana por medio, seguida de un aumento a cada semana sobre la base de la respuesta clínica. Para los pacientes ≥100 kg, la dosis recomendada de ACTEMRA SC es de 162 mg administrados de forma subcutánea cada semana.

ᵻLa dosis inicial recomendada de ACTEMRA IV para pacientes adultos es de 4 mg/kg cada 4 semanas seguidas de un aumento a 8 mg/kg cada 4 semanas sobre la base de la respuesta clínica.

ACR=American College of Rheumatology; DAS= puntaje de la actividad de la enfermedad; FARMES= Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; RI-FARMES: respuesta inadecuada a FARMES; c/4sem=dosis cada 4 semanas; c/sem= dosis semanal; AR= artritis reumatoide; SC=subcutáneo.

ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN 

ADMINISTRACIÓN FLEXIBLE Y DOSIS AJUSTABLE PARA AYUDAR A SATISFACER LAS NECESIDADES DEL PACIENTE

ACTEMRA está disponible en una jeringa precargada o mediante administración IV

Información de dosis para ACTEMRA IV

Administración de ACTEMRA IV

ACTEMRA se administra como una sola infusión por goteo intravenoso durante 60 minutos. No se recomiendan las dosis que excedan 800 mg por infusión.
 

Información de dosis para ACTEMRA SC

ACTEMRA SC está disponible en una jeringa precargada.

Administración de ACTEMRA SC

Los pacientes que utilizan la administración subcutánea de ACTEMRA, deberán inyectarse el total de la jeringa (0.9 ml) lo que brinda 162 mg de ACTEMRA, de acuerdo con las instrucciones provistas en la información para prescribir.

Se recomienda no administrar ACTEMRA inicialmente en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2000 por mm3, un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm3 o que presenten ALT o AST mayor a 1.5 veces el límite superior normal (LSN).

ALT= alanina transaminasa; AST= aspartato transaminasa; SC=subcutáneo

MONITOREO DEL PACIENTE

MONITOREO Y MANEJO DEL PACIENTE QUE UTILIZA ACTEMRA¹
 

El monitoreo de su paciente es importante durante el tratamiento de una enfermedad crónica. Algunos agentes biológicos usados en el tratamiento de la Ar, tienen lineamientos para el manejo de los cambios en los valores de laboratorio. Los pacientes con ACTEMRA deberán ser controlados en cuanto a los cambios de los neutrófilos, las plaquetas, los lípidos y las transaminasas hepáticas ya que los cambios en estos parámetros estuvieron asociados al tratamiento con ACTEMRA. Puede ser necesario modificar la dosis. Esta no es una lista completa de la Información importante sobre seguridad para ACTEMRA. 

Por favor vea la Información para prescribir completa para conocer información adicional importante sobre seguridad.

DATOS DE SEGURIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

ACTEMRA PRESENTA UN EXTENSO PERFIL DE SEGURIDAD A LO LARGO DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Y LOS ESTUDIOS POST-COMERCIALIZACIÓN^{2,4-6,8,10-20}

Datos de etiqueta abierta, a largo plazo, pivotales y combinados de exposición completa

Datos combinados de pacientes que recibieron por lo menos una dosis de ACTEMRA IV durante el período controlado de 6 meses de los estudios pivotales (OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION y LITHE) y los datos de seguridad combinados a largo plazo (la duración media en el estudio fue de 3.89 años llegando a una duración total de 16,204.8 años paciente) que incluyen los datos de seguridad de estudios pivotales a 6 meses, los estudios de extensión a largo plazo de etiqueta abierta (GROWTH95 y GROWTH96), un ensayo clínico farmacológico y datos de 6 meses provenientes de un ensayo de monoterapia en fase IV.

Por favor ver Información para prescribir para mayor Información Importante sobre seguridad.

Eficacia comprobada para AIJp

ACTEMRA IV mejoró los signos y síntomas de la AIJp: Estudio CHERISH*

El objetivo del estudio CHERISH fue examinar la eficacia y la seguridad de ACTEMRA en niños entre 2 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliartricular (AIJp). 

La variable primaria fue la proporción de pacientes con un brote AIJ ACR30 en la semana 40 con referencia a la semana 16. CHERISH fue un estudio en fase III conducido en 58 centros en 15 países, que consta de tres partes^1,2:

• Parte 1: período inicial de etiqueta abierta, semana 16, en tratamiento activo.
• Parte 2: período de espera controlado por placebo, semana 24, en un estudio aleatorio doble ciego.
• Parte 3: Continuación de la etiqueta abierta.

*Mejora de síntomas medidos por los puntajes ACR30.
 

Síntomas como tasa de respuesta ACR a la semana 16

ACTEMRA IV: Tasas de respuesta ACR a la semana 16

Mejoras desde el comienzo del tratamiento en las tasas de respuesta AIJ ACR^1,3

• Se deberá tener cuidado al interpretar los resultados de etiqueta abierta debido a la incapacidad para reducir al mínimo el sesgo.

Efecto en la aparición de brotes

Efecto en la aparición de brotes

ACTEMRA IV redujo de forma significativa los brotes en la AIJp

• Los pacientes tratados con ACTEMRA experimentaron significativamente menos brotes en comparación con placebo en la semana 40 en relación con la semana 16.

Tasas de respuesta ACR en la semana 40

ACTEMRA IV: tasas de respuesta ACR en la semana 40

Diferencia significativa en las respuestas AIJ ACR con ACTEMRA IV vs placebo en la semana 40².

• Durante la parte de etiqueta abierta del estudio, todos los pacientes comenzaron con ACTEMRA.

Estudio pivotal CHERISH

ACTEMRA SC está disponible para pacientes con AIJp sobre la base de resultados de JIGSAW-117^4,5

. JIGSAW-117: Un estudio de 52 semanas, de etiqueta abierta en fase 1b para evaluar la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de ACTEMRA SCᵻ en pacientes con AIJp que presentaron una respuesta inadecuada o que fueron intolerantes a MTX (N=52).

. La eficacia de ACTEMRA SC en niños de 2 a 17 años de edad se basa en la exposición farmacocinética y la extrapolación de la eficacia ya establecida de ACTEMRA IV en los pacientes con AIJp y ACTEMRA SC en los pacientes con AR.

. En general, la seguridad observada para ACTEMRA SC fue consistente con el perfil de seguridad conocido de ACTEMRA intravenoso (IV) con la excepción de las reacciones en el sitio de la inyección y la neutropenia.

. Se observó una frecuencia de 28.8% (15/52) de reacciones en el sitio de la inyección en pacientes con AIJp tratados con ACTEMRA SC. Estas reacciones en el sitio de la inyección se produjeron más frecuentemente en pacientes ≥30 kg (44.0%) en comparación con pacientes <30 kg (14.8%). Todos las reacciones en el sitio de la inyección informadas fueron leves y ninguna requirió el retiro del tratamiento o la interrupción de la dosis. Se observó una frecuencia más alta de las reacciones en el sitio de la inyección en pacientes con AIJp tratados con ACTEMRA SC en comparación con lo que se observó en pacientes adultos tratados con ACTEMRA SC para otras indicaciones aprobadas por la FDA.

. Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en la población sometida a ACTEMRA SC, se produjo una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L en 15.4% de los pacientes y se observó más frecuentemente en los pacientes de menos de 30 kg (25.9%) en comparación con pacientes con 30 kg (4.0%) o más.

. No existió una relación clara entre las disminuciones en los neutrófilos por debajo de 1 x 109/L y la aparición de infecciones graves.

ᵻLa dosis de inicio recomendada para ACTEMRA SC para pacientes de <30 kg es 162 mg administrados de forma subcutánea cada 3 semanas. Para los pacientes ≥30 kg, la dosis recomendada de ACTEMRA SC es 162 mg administrada de forma subcutánea cada 2 semanas.

ACR= American College of Rheumatology; IV= intravenoso; MTX=metotrexato; SC= subcutáneo.

ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN

Régimen de dosis recomendado para ACTEMRA en AIJp

ACTEMRA ofrece un rango de opciones de administración de tratamientos

ACTEMRA está disponible de forma intravenosa y subcutánea en una jeringa precargada.

Administración de ACTEMRA IV

ACTEMRA se administra en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) en forma de una sola infusión por goteo de 60 minutos.

La posología recomendada es para pacientes de más de 2 años de edad. No se ha determinado la seguridad y la eficacia del ACTEMRA intravenoso en niños de menos de 2 años de edad.

Administración de ACTEMRA SC

La posología recomendada es para pacientes de más de 2 años de edad.

Se deberá instruir a los pacientes que usan ACTEMRA mediante administración subcutánea, para que se inyecte el total de la jeringa precargada (0.9 mL), que brinda 162 mg de ACTEMRA de acuerdo con las directivas detalladas en la Información para prescribir.

Cuando se pasa de la terapia ACTEMRA intravenosa a la administración SC, administrar la primera dosis SC en el momento en el que se habría tenido que dar la próxima dosis planeada IV bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado.

Los pacientes con AIJp pueden inyectarse ellos mismos ACTEMRA si tanto el médico tratante como el padre o guardián legal determinan que es apropiado. Los cuidadores pueden inyectar a los pacientes pediátricos con la jeringa precargada.

Lineamientos adicionales para la administración de ACTEMRA

• ACTEMRA IV solo deberá ser administrado por un profesional de la salud con asistencia médica apropiada para manejar la anafilaxis.
• ACTEMRA se puede usar solo o en combinación con MTX.
• Un cambio en la dosis de ACTEMRA IV o SC, no se deberá basar solamente en una sola medición del peso del cuerpo ya que el mismo puede fluctuar.
• Se deberá interrumpir el tratamiento con ACTEMRA si un paciente desarrolla una infección grave hasta que la misma sea controlada.
• No se ha estudiado la reducción de dosis de ACTEMRA en las poblaciones de AIJp y AIJs. Se recomienda la interrupción de la dosis de ACTEMRA en los casos de anormalidades de las enzimas hepáticas, bajo recuento de neutrófilos y bajo recuento de plaquetas en pacientes con AIJp y AIJs  a niveles similares a lo que se determinó para pacientes con AR en la Información para prescribir. Si corresponde, modificar la dosis o detener el metotrexato concomitante y/u otros medicamentos e interrumpir la dosis de ACTEMRA hasta que se haya evaluado la situación clínica. En AIJp y AIJs, la decisión de descontinuar ACTEMRA por una anomalía de laboratorio, se deberá basar en la evaluación médica del paciente individual.

Se recomienda no iniciar ACTEMRA en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2000 por mm3, un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm3 o en aquellos que presenten ALT o AST de más de 1.5 veces el límite superior normal (LSN).

IV= intravenoso; MTX= metotrexato; AR= artritis reumatoide; SC=subcutáneo; AIJs= artritis idiopática juvenil sistémica.

MONITOREO AL PACIENTE

Monitoreo de laboratorio para pacientes con AIJp

• Se observaron disminuciones en los neutrófilos y en las plaquetas y aumentos de la transaminasas hepáticas y los lípidos con ACTEMRA en ensayos clínicos.
• Se recomienda la interrupción de la dosis de ACTEMRA para anormalidades en la enzima hepática, el bajo recuento de neutrófilos, y el bajo recuento de plaquetas en pacientes con AIJp. La decisión para discontinuar ACTEMRA por una anormalidad de laboratorio, deberá estar basada en la evaluación médica del paciente individual.
• Se recomienda no iniciar ACTEMRA en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2000 por mm3, recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm3 o quienes presenten ALS y AST por encima de 1.5 veces del límite superior normal (LSN).

Interrumpir el tratamiento con ACTEMRA si el paciente desarrolla una infección grave hasta que la misma esté controlada.

Por favor vea la Información para prescribir completa para conocer información adicional importante sobre anormalidades de laboratorio.

AIJp - Perfil de seguridad y eventos adversos

Datos de seguridad de ACTEMRA IV a partir del ensayo pivotal CHERISH ^1,4

Eventos adversos

• Los tipos de reacciones adversas al medicamento en pacientes con AIJp fueron generalmente consistentes con aquellos observados en pacientes con AR y AIJs.
• El evento adverso más común fueron las infecciones graves.
• Los eventos adversos más comunes fueron las infecciones y las infestaciones.
• Durante la Parte II del estudio controlado doble ciego, los pacientes habían sido expuestos previamente a ACTEMRA.

*Se excluyen los datos provenientes de la fase de inicio de la Parte 1 del ensayo y la terapia de escape de ACTEMRA de etiqueta abierta, pero se incluyen en la columna de exposición completa. Corte de datos al 4 de noviembre de 2011.

ᵻ Los eventos repetidos del mismo EA en un individuo, se contabilizaron una sola vez.

EA: Evento adverso

Consulte la Información para prescribir para conocer las interrupciones de dosificación relacionadas con anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis.

Eficacia comprobada para AIJs

ACTEMRA IV mejoró los signos y síntomas de la AIJs: Estudio TENDER^1-3*

TENDER fue un estudio en fase III de 5 años, con 2 partes, con infusiones ACTEMRA intravenoso (IV) en pacientes entre 2 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) con una respuesta inadecuada a los glucocorticoesteroides y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Valoración primaria: AIJ ACR30+ ausencia de fiebre a las 12 semanas.

• Parte I: Estudio de 12 semanas, aleatorio, doble ciego con placebo controlado en grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de ACTEMRA (n=75) en comparación con placebo (n=37). Los pacientes fueron puestos de forma aleatoria para recibir ACTEMRA 8 mg/kg (pacientes ≥30 kg) y 12 mg/kg (pacientes <30 kg) o placebo intravenoso cada 2 semanas. En la semana 12, los pacientes que continuaron con ACTEMRA (n=73) y todos los pacientes que recibieron placebo  entraron en la Parte II del estudio.
  
• Parte II: estudio de grupo simple (N=110), de extensión de etiqueta abierta para examinar la seguridad y eficiencia del uso de ACTEMRA a largo plazo.
  
• Parte III: estudio de grupo simple, de extensión de etiqueta abierta a lo largo de 260 semanas. Los pacientes que mantuvieron una enfermedad clínicamente inactiva durante 3 meses posteriores a completar el tratamiento con ACTEMRA durante 2 años, tuvieron la opción de recibir ACTEMRA mediante un plan de dosis alternativo en el cual se disminuyó y discontinuar el uso de ACTEMRA y medicamentos concomitantes.

Los resultados en la semana 104 fueron consistentes con un período con placebo controlado y un perfil general del medicamento.

* Mejora de los síntomas médicos con puntaje ACR30.

Respuestas ACR

ACTEMRA IV: respuestas ACR a lo largo de 104 semanas

TENDER fue un estudio en fase III de 5 años, de 2 partes, con infusiones ACTEMRA intravenoso (IV) en pacientes entre 2 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) con una respuesta inadecuada a los glucocorticoesteroides y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). La evaluación primaria en la semana 12 fue la proporción de pacientes con respuestas AIJ ACR30 y ausencia de fiebre.

• Se debe tener cuidado con la interpretación de los resultados de etiqueta abierta debido a la incapacidad para reducir al mínimo el sesgo.

Limitación: La población analizada se vio enriquecida para pacientes que respondieron al tratamiento con ACTEMRA y no experimentaron los temas de tolerancia limitantes del tratamiento.

• El porcentaje se basa en la cantidad de los pacientes que alcanzaron el punto de tiempo más los pacientes que se retiraron debido a una respuesta terapéutica insuficiente y se asume que no han respondido.
• 88% y 71% de los pacientes que completaron 104 semanas de tratamiento, lograron respuestas AIJ ACR70 y ACR90 respectivamente.

EFECTO EN EL USO DE CORTICOESTEROIDES

ACTEMRA IV redujo el uso de corticoesteroides

ACTEMRA les brinda a los pacientes la posibilidad de reducir su dosis de corticoesteroides.⁴

Durante el período de 12 semanas doble ciego1:

• Solo se permitió comenzar con las reducciones de corticoesteroides en la semana 6 y 8 para los pacientes con una respuesta AIJ ACR de 70% o más, un VES normal y ausencia de fiebre.
• La reducción máxima permitida en la dosis diaria de corticoesteroides fue de 20% de la dosis actual en una sola visita.

ACTEMRA le dio a algunos pacientes con AIJs la posibilidad de disminuir la dosis de esteroides

60% de los pacientes que estaban bajo corticosteroides orales al inicio, descontinuaron el uso en la semana 104 en una fase de extensión de etiqueta abierta durante 2 años. La dosis media disminuyó de 0.30 mg/kg/día en el inicio a 0.04 mg/kg/día en la semana 104.

• Se deberá tener cuidado al interpretar los resultados de etiqueta abierta debido a la imposibilidad de reducir al mínimo el sesgo.

Limitación: La población analizada fue enriquecida para los pacientes que respondieron al tratamiento con ACTEMRA y no experimentaron temas de tolerancia que limitaran el tratamiento.

Los pacientes que se retiraron, han sido excluidos en visitas posteriores al retiro. Análisis de los pacientes que se encontraban bajo corticosteroides orales al inicio y alcanzaron un día de visita nominal en la cual se calculó la dosis.

EFECTO SOBRE LOS RECUENTOS DE ARTICULACIONES ACTIVAS

ACTEMRA IV redujo los recuentos de articulaciones activas

Mientras se encontraban bajo ACTEMRA, el recuento de articulaciones activas disminuyó progresivamente con el tiempo hasta 1.9± 3.6 (media ± SD) en la semana 104. 55% de los pacientes no presentaban articulaciones activas en la semana 104 en un estudio de 2 años en fase de extensión de etiqueta abierta.

• Se deberá tener cuidado al interpretar los resultados de la etiqueta abierta a causa de la incapacidad de reducir al mínimo el sesgo.

Limitación: La población analizada fue enriquecida para los pacientes que respondieron al tratamiento con ACTEMRA y no experimentaron temas de tolerancia que limiten el tratamiento.

Los datos se basan en la cantidad de pacientes que alcanzaron el punto del tiempo; se excluyeron los pacientes que se retiraron.

•  Se deberá tener cuidado al interpretar los resultados de la etiqueta abierta a causa de la incapacidad de reducir al mínimo el sesgo.

TENDER – Estudio pivotal para ACTEMRA IV en AIJs

ACTEMRA SC está disponible para pacientes con AIJs sobre la base de los resultados de JIGSAW-118^4,5

• JIGSAW-118: un estudio de 52 semanas, de etiqueta abierta en fase 1b para evaluar la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de ACTEMRA SCᵻ en pacientes con AIJs que presentaron una respuesta inadecuada o que resultaron intolerantes a AINES o los corticosteroides (N=51).
  
  
• La eficacia de ACTEMRA SC en los niños entre 2 y 17 años de edad se basa en la exposición farmacocinética y la extrapolación de la eficacia establecida de ACTEMRA IV en pacientes con AIJs.
  
  
• En general, la seguridad observada para ACTEMRA SC fue consistente con el perfil conocido de ACTEMRA IV con la excepción de las reacciones en el sitio de la inyección.
  
  
  • Se observó una frecuencia de 41.2% (21/51) reacciones en el sitio de la inyección en pacientes con AIJs tratados con ACTEMRA SC. La mayoría de las reacciones en el sitio de la inyección informadas fueron leves en cuanto a su gravedad y ninguna requirió que se retirara al paciente del tratamiento o que se interrumpiera la dosis. Se observó una frecuencia más alta de reacciones en el sitio de la inyección en los pacientes con AIJs tratados con ACTEMRA SC comparados con lo que se observó en los pacientes pediátricos y adultos tratados con ACTEMRA SC para otras indicaciones aprobadas por la FDA.

ᵻLa dosis inicial recomendada para pacientes de <30 kg con ACTEMRA SC es de 162 mg administrados de forma subcutánea cada 2 semanas. Para los pacientes ≥ 30 kg, la dosis recomendada de ACTEMRA SC es 162 mg administrados de forma subcutánea cada semana.

ACR= American College of Rheumatology; MTX= metotrexato; SC=subcutáneo.

ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN

Régimen de dosis recomendado de ACTEMRA en AIJs

ACTEMRA ofrece un rango de opciones de administración de tratamiento

ACTEMRA está disponible de forma intravenosa y subcutánea en una jeringa precargada.

Administración de ACTEMRA IV

ACTEMRA se administra a pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) en forma de una sola infusión por goteo intravenoso de 60 minutos.

No se ha determinado la posología recomendada para pacientes de más de 2 años de edad. La seguridad y la eficacia de ACTEMRA intravenoso en niños por debajo de 2 años de edad.

Administración de ACTEMRA SC

La posología recomendada es para pacientes de más de 1 año. Los pacientes deberán tener un peso mínimo de 10 kg al recibir ACTEMRA de forma subcutánea.

Se deberá informar a los pacientes que usan ACTEMRA mediante administración subcutánea, para que se inyecten el total de la jeringa precargada (0.9 mL) que brinda 162 mg de ACTEMRA, de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la Información de Prescripción.

Al pasar de la terapia ACTEMRA intravenosa a la administración SC, administre la primera dosis SC cuando se tendría que haber aplicado la próxima dosis IV planeada bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado.

Los pacientes AIJs pueden autoinyectarse ACTEMRA si tanto el médico tratante y el padre o guardián legal lo determine apropiado. Los cuidadores podrán inyectar a los pacientes pediátricos con la jeringa precargada.

Guía adicional para la administración de ACTEMRA

• ACTEMRA IV solo deberá ser administrado por un profesional de la salud con el apoyo médico para manejar la anafilaxis.
• ACTEMRA puede ser usado solo o en combinación con MTX.
• Un cambio en la dosis para ACTEMRA IV o SC no se puede basar solamente en una única visita para la medición del peso debido a que el peso fluctúa.
• El tratamiento con ACTEMRA se deberá interrumpir si el paciente desarrolla una infección grave hasta que la misma se haya controlado.

No se ha estudiado la reducción de la dosis de ACTEMRA en las poblaciones con AIJp y AIJs. Se recomienda la interrupción de la dosis de ACTEMRA por anormalidades en la enzima hepática, el recuento bajo de neutrófilos y el bajo recuento de plaquetas en pacientes con AIJp y AIJs a niveles similares a lo detallado para los pacientes con AR en la Información para prescribir. Si corresponde, modificar la dosis o detener el metotrexato concomitante y/o otros medicamentos e interrumpir la dosis de ACTEMRA hasta que se haya evaluado la situación clínica. En AIJp y AIJs, la decisión de discontinuar ACTEMRA por una anormalidad de laboratorio se deberá basar en la evaluación médica del paciente individual.

Se recomienda no iniciar ACTEMRA en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2000 por mm3, un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por mm3, o aquellos que presentan ALT o AST por encima de 1.5 veces el límite superior normal (LSN).

IV= intravenoso; MTX= metotrexato; AIJp = artritis idiopática juvenil poliarticular; AR= artritis reumatoide; SC=subcutáneo.

MONITOREO DEL PACIENTE

Monitoreo de laboratorio para pacientes con AIJs

• Se observaron disminuciones en los neutrófilos y las plaquetas y aumentos de las transaminasas hepáticas y los lípidos con ACTEMRA en ensayos clínicos.
• Se recomienda la interrupción de las dosis de ACTEMRA por anormalidades de las enzimas hepáticas, bajos recuentos de neutrófilos, y bajos recuentos de plaquetas en pacientes con AIJs. En AIJs, la decisión de discontinuar ACTEMRA por una anormalidad de laboratorio se deberá basar en la evaluación médica del paciente individual.
• Se recomienda no iniciar con ACTEMRA en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2000 por mm3, un recuento de plaquetas inferior a 100,000 por mm3 o quienes presenten ALT y AST por encima de 1.5 veces el límite superior normal (LSN).

Interrumpir el tratamiento con ACTEMRA si el paciente desarrolla una grave infección hasta que la infección esté controlada.

Por favor vea la Información para prescribir completa para conocer información adicional importante sobre anormalidades de laboratorio.

AIJs - Perfil de seguridad y eventos adversos

Datos de seguridad de ACTEMRA IV del ensayo pivotal TENDER

Eventos adversos^2-4

EA= eventos adversos; AP= años-paciente

Se cuentan las múltiples ocasiones del mismo EA en un individuo.

• Los eventos adversos más comunes (por lo menos 5%) vistos en los pacientes tratados con ACTEMRA –IV en la porción controlada de 12 semanas del estudio fueron: infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, nasofaringitis y diarrea.

Infecciones^1,3-5

AP= años-paciente

• Las infecciones serias más comunes incluyeron neumonía, gastroenteritis, varicela y otitis media.

Síndrome de activación macrofágica

• En el estudio controlado de 12 semanas, ningún paciente en ningún grupo de tratamiento experimentó síndrome de activación macrofágica mientras estaba bajo el tratamiento asignado.
  
  
• En un estudio de extensión a largo plazo en etiqueta abierta (N=112), 3 pacientes (3%) experimentaron síndrome de activación macrofágica. A 2 pacientes se les interrumpió la dosis de ACTEMRA  y a 1 paciente se le descontinuó debido al evento síndrome de activación macrofágica. Recibieron tratamiento y el síndrome de activación macrofágica fue resuelto sin secuelas.
  
  
• Sobre la base de un número limitado de casos, la incidencia de síndrome de activación macrofágica no parece ser elevada en la experiencia de desarrollo clínico de ACTEMRA en el grupo de AIJs; sin embargo, no se pueden sacar conclusiones definitivas.
   

Reacciones a la infusión

En la fase controlada de 12 semanas, los pacientes no estaban previamente medicados de forma rutinaria; sin embargo, la mayoría de los pacientes se encontraban bajo corticosteroides concomitantes como parte de su tratamiento de base para AIJs.

• Las reacciones relacionadas con la infusión se definieron como todos los eventos que se producen durante o dentro de las 24 horas posteriores a una infusión.
  
  
• Durante una infusión, 4% de los pacientes bajo ACTEMRA y 0% de los pacientes bajo placebo, experimentaron eventos. Un evento (angioedema) fue considerado grave y con riesgo de muerte. y se sacó al paciente del tratamiento de estudio.
• Dentro de las 24 horas posteriores a la infusión, 16% de los pacientes en el grupo de tratamiento con ACTEMRA y 5% de los pacientes en el grupo placebo, experimentaron un evento. En el grupo ACTEMRA, los eventos incluyeron rash, urticaria, diarrea, molestias epigástricas, artralgia y dolor de cabeza. Uno de estos eventos, urticaria, fue considerado como grave.
   

Inmunogenicidad

Todos los 112 pacientes fueron testeados por anticuerpos tocilizumab al inicio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos tocilizumab: uno de estos pacientes experimentaron eventos serios adversos de urticaria y angioedema consistente con una reacción anafiláctica que llevó al retiro del tratamiento; el otro paciente desarrolló síndrome de activación macrofágica mientras se encontraba en terapia de escape y fue retirado del estudio.

ACTEMRA SC PROPORCIONÓ ÍNDICES SUPERIORES DE REMISIÓN SOSTENIDA A LAS 52 SEMANAS^1,2,4

Datos de eficacia de Actemra SC

• Los brazos de reducción progresiva de ACTEMRA + esteroide* demostraron superioridad en los criterios de valoración primarios y secundarios clave de GiACTA frente a los brazos de reducción progresiva de placebo + esteroides^1,5

GiACTA fue el primer estudio pivotal exitoso en ACG⁴

• Un estudio de superioridad de fase III aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de ACTEMRA en 251 pacientes con ACG^1,4
• ACTEMRA SC 162 mg c/sem o c/2sem se comparó con placebo + 26 o + 52 semanas de reducción gradual de esteroides¹
• El criterio principal de valoración fue la remisión sostenida desde la semana 12 hasta la semana 52 al comparar ACTEMRA + brazos de reducción gradual de esteroides de 26 semanas con placebo + brazo de reducción gradual de esteroides de 26 semanas⁵
• El criterio de valoración secundario clave fue la remisión sostenida desde la semana 12 hasta la semana 52 al comparar ACTEMRA + grupos de reducción gradual de esteroides de 26 semanas con placebo + grupo de reducción gradual de esteroides de 52 semanas⁵

Remisión Sostenida: Población ITT²

* Prednisona.

• La remisión fue definida como la ausencia de brotes y normalización de la PCR a <1 mg/ mg/dl. Una sola elevación de la PCR (≥1 mg/dL) no fue considerada como un brote a menos que la PCR permaneciera elevada (≥1 mg/dL) a la visita siguiente del estudio. ^2,4
  
  
• La remisión sostenida fue definida como remisión desde la semana 12 hasta la semana 52 y la adherencia al tratamiento con prednisona.⁶
  
  
• El brote de ACG determinado por el asesor de eficacia, se definió como la recurrencia de los signos o síntomas de la ACG o la elevación de VES a ≥30 mm/h atribuible a la ACG.⁴

PCR= Proteína C-reactiva; VES= velocidad de eritrosedimentación; c/2sem= dosis semana por medio (cada dos semanas); c/sem= dosis semanal (cada semana); SC=subcutáneo.

Los pacientes tratados en los brazos de placebo + reducción gradual de esteroides recibieron una dosis acumulada de esteroides más alta que aquellos en los brazos de ACTEMRA SC + reducción gradual de esteroides¹

Dosis Acumulada Media de Esteroides por Visita²

• La dosis acumulada anual estimada de prednisona fue menor en los 2 grupos de dosis de ACTEMRA (medianas de 1887 mg y 2207 mg en ACTEMRA c/sem y c/2sem, respectivamente) en relación con los brazos de placebo (medianas de 3804 mg y 3902 mg en placebo + 26 semanas de reducción gradual de prednisona y placebo + reducción gradual de prednisona de 52 semanas, respectivamente).¹
  
  

^†Reducción de esteroides completa en ambos brazos de ACTEMRA SC.

Datos de Seguridad Actemra SC

• Los resultados de seguridad a las 52 semanas fueron generalmente consistentes con el perfil de seguridad establecido de ACTEMRA^1‡

^‡Hubo una mayor incidencia general de infecciones en pacientes con ACG tanto para ACTEMRA como para los grupos de reducción gradual de esteroides.

No se observaron nuevas señales de seguridad en ninguno de los brazos de ACTEMRA + reducción gradual de esteroides.²

Consulte la Información para prescribir completa de ACTEMRA para obtener información sobre las reacciones adversas.

ADMINISTRACIÓN FLEXIBLE Y DOSIFICACIÓN AJUSTABLE PARA AYUDAR A SATISFACER LAS NECESIDADES DE SUS PACIENTES
 

Información de dosificación para ACTEMRA SC

ACTEMRA SC está disponible en una jeringa precargada.

Administración de ACTEMRA SC

Se debe indicar a los pacientes que usan ACTEMRA para administración subcutánea que se inyecten la cantidad total de la jeringa (0,9 ml), que proporciona 162 mg de ACTEMRA, de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la Información para prescribir.

MONITOREO Y GESTIÓN DE PACIENTES CON ACTEMRA¹

El seguimiento continuo de su paciente es importante durante el tratamiento de una enfermedad crónica. Algunos agentes biológicos utilizados en el tratamiento de la ACG tienen pautas para el manejo de cambios en los valores de laboratorio. Los pacientes con ACTEMRA deben ser monitoreados por cambios en los lípidos, transaminasas hepáticas, neutrófilos y plaquetas, ya que los cambios en estos parámetros se asociaron con el tratamiento con ACTEMRA. Es posible que se requieran modificaciones de la dosis.

Consulte la Información Para Prescribir completa para obtener información de seguridad importante adicional.

ACTEMRA fue evaluado en 4 estudios clínicos que incluyeron ~3.000 pacientes hospitalizados con COVID-19^1,2,6

La eficacia de ACTEMRA para el tratamiento del COVID-19 se basó en el estudio RECOVERY y fue respaldada por EMPACTA. COVACTA y REMDACTA también se incluyeron en la evaluación.¹

ACTEMRA se estudió en pacientes con una amplia gama de necesidades respiratorias¹

Porcentaje de pacientes con oxígeno suplementario u otra forma de asistencia respiratoria al inicio del estudio en 4 estudios clínicos (N=5606)^1,2,4,5*

*Incluye pacientes en los brazos de tratamiento con ACTEMRA y de control en los 4 estudios.¹ Debido al redondeo, los porcentajes en RECOVERY y COVACTA no suman 100%. ACTEMRA está aprobado para pacientes COVID-19 hospitalizados que toman corticosteroides y requieren asistencia respiratoria.

^†0,2% de los pacientes en RECOVERY no recibían oxígeno suplementario.^1
‡1% de los pacientes de la población de estudio agrupada no recibían oxígeno suplementario.¹

ESTUDIO RECOVERY¹
 

Reducción del 15% del riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados (N=4116) (HR 0,85 [IC 95%: 0,76, 0,94]; P=0,0028)^1§
 

Mortalidad hasta el día 28

^§El valor P refleja que los resultados del análisis primario del ensayo RECOVERY fueron estadísticamente significativos al nivel de significación de dos lados de α=0,05.

Diseño del estudio

El estudio RECOVERY fue un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de plataforma multicéntrica realizado en el Reino Unido y diseñado para evaluar ACTEMRA IV + SoC^|| frente a SoC en 4116 pacientes hospitalizados con neumonía grave COVID-19 (edad media: 64 años). El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta la muerte en el día 28.¹

^||Dosificación por niveles de peso comparable a la dosis recomendada.

 SoC=estándar de atención (del inglés: Standard of Care).

ESTUDIO EMPACTA^1,4
 

Reducción del 44% del riesgo de progresión a ventilación mecánica o muerte en pacientes hospitalizados (N=377) (HR 0,56 [IC 95%: 0,33-0,97]; P=0,036)^1,4,7
 

Ventilación mecánica o muerte al día 28^4,7

• La mortalidad en el día 28 fue del 10,4% en el brazo ACTEMRA frente al 8,6% en el brazo placebo (diferencia ponderada [brazo ACTEMRA - brazo placebo]: 2,0% [IC 95%, -5,2% a 7,8%])¹

Diseño del estudio

El estudio EMPACTA fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico que incluyó ~80% de pacientes de grupos raciales o étnicos minoritarios. Evaluó ACTEMRA IV 8 mg/kg en combinación con SoC frente a placebo + SoC en 389 pacientes adultos hospitalizados, no ventilados, con neumonía COVID-19 (edad media: 56 años). El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta la progresión a ventilación mecánica o la muerte hasta el día 28.^1,4

ESTUDIO COVACTA^1,5
 

Diseño del estudio

El estudio COVACTA + SoC fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de ACTEMRA IV 8 mg/kg en combinación con SoC frente a placebo + SoC en 452 pacientes adultos hospitalizados con neumonía grave por COVID-19.^1,5

^¶Desde "dado de alta" hasta "muerte".

ESTUDIO REMDACTA¹
 

Diseño del estudio

El estudio REMDACTA fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de ACTEMRA IV 8 mg/kg + RDV# frente a placebo + RDV en 649 pacientes hospitalizados con neumonía grave COVID-19.

^#200 mg el día 1 seguido de 100 mg una vez al día durante un total de 10 días.

RDV=remdesivir.

METAANÁLISIS¹
 

Un metanálisis de un subgrupo en los 4 estudios clínicos mostró un beneficio global de mortalidad con ACTEMRA frente a SoC^1**

Diferencias de riesgo hasta el día 28 para la subpoblación de uso inicial de corticosteroides en los estudios RECOVERY, EMPACTA, COVACTA y REMDACTA¹

Reducción absoluta del 4,61% del riesgo de muerte a día 28 con ACTEMRA (n=2261) frente a SoC (N=2034) (IC 95%: -7,3%, -1,9%)¹

**Para cada uno de los 4 estudios, la diferencia de riesgo hasta el día 28 se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Los pacientes del ensayo RECOVERY representan el 78,8% del tamaño total de la muestra en este metanálisis.¹

Las reacciones adversas que se muestran a continuación se produjeron en ≥3% de los pacientes tratados con ACTEMRA y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en la población de seguridad agrupada¹

*Los pacientes se cuentan una vez para cada categoría, independientemente del número de reacciones.

• El análisis de las reacciones adversas se basó en EMPACTA, COVACTA y REMDACTA, en los que un total de 974 pacientes fueron expuestos a ACTEMRA¹
• En la población de seguridad agrupada, las tasas de eventos de infección/infección grave fueron del 30%/19% en pacientes que recibieron ACTEMRA frente al 32%/23% que recibieron placebo.
• En la población de seguridad agrupada de EMPACTA, COVACTA y REMDACTA, se produjeron recuentos de neutrófilos <1000 células/mcl en el 3,4% de los pacientes que recibieron ACTEMRA y en el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo. Se produjeron recuentos de plaquetas <50.000 células/mcl en el 3,2% de los pacientes que recibieron ACTEMRA y en el 1,5% de los pacientes que recibieron placebo. ALT o AST en o por encima de 5x ULN ocurrió en el 11,7% de los pacientes que recibieron ACTEMRA y en el 9,9% de los pacientes que recibieron placebo.

ALT=transaminasa de alanina (del inglés: alanine transaminase); AST=transaminasa de aspartato (del inglés: aspartate transaminase); ULN=límite superior de la normalidad (del inglés: upper limit of normal).

ACTEMRA IV se administra en infusión única de 60 minutos para el tratamiento de la COVID-19¹

• Si los signos o síntomas clínicos empeoran o no mejoran después de la primera dosis, puede administrarse 1 infusión adicional de ACTEMRA al menos 8 horas después de la infusión inicial.
• No se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión en pacientes con COVID-19
• La administración subcutánea no está aprobada para COVID-19

Monitorización y manejo de ACTEMRA en pacientes con COVID-19

La ALT y la AST deben monitorizarse de acuerdo con la práctica clínica estándar actual para pacientes con COVID-19.

• No se recomienda iniciar el tratamiento con ACTEMRA en pacientes con COVID-19 con ALT o AST elevadas por encima de 10 veces el ULN

Los neutrófilos deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica clínica estándar actual para pacientes con COVID-19.

• No se recomienda iniciar el tratamiento con ACTEMRA en pacientes con COVID-19 con un ANC inferior a 1000 por mm³

Las plaquetas deben controlarse de acuerdo con las prácticas clínicas habituales para pacientes con COVID-19.

• En pacientes con COVID-19 que desarrollen un recuento de plaquetas inferior a 50.000 por mm3, no se recomienda el tratamiento

ALT=alanina transaminasa; AST=aspartato transaminasa; ULN=límite superior de la normalidad; ANC= Recuento Absoluto de Neutrófilos (Del inglés: Absolute Neutrophil Count)