Hemofilia A - Aspectos Importantes en la Práctica Clínica

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enero 2024

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INTRODUCCIÓN

La hemofilia A es un trastorno hemorrágico congénito causado por deficiencia del factor VIII de la coagulación, como consecuencia de mutaciones del cromosoma X¹. Por lo tanto, la enfermedad afecta esencialmente a los hombres que heredan un cromosoma X materno afectado². La prevalencia global estimada para la Hemofilia A considerando todas las severidades es de 17,1 casos por cada 100.000 nacidos vivos varones, mientras que para la hemofilia A severa es de 6.0 casos por cada 100.000 nacidos vivos varones².

Los casos de hemofilia A severa (factor VIII 0,01 UI/dL o <1% de lo normal) se caracterizan por episodios de sangrado espontáneo que afecta particularmente los músculos y las articulaciones, a menudo en ausencia de un factor precipitante identificable¹.

El remplazo profiláctico del factor VIII ha sido hasta ahora el estándar de manejo de la hemofilia A¹. Sin embargo, como veremos enseguida, la profilaxis con factor VIII tiene necesidades clínicas insatisfechas, debido a que no previene por completo los episodios de sangrado ya que debe administrarse regularmente por vía intravenosa, lo que se asocia con inconvenientes y complicaciones.

EPISODIOS DE SANGRADO EN PACIENTES TRATADOS CON FACTOR VIII

Varios estudios recientes han evaluado el nivel de prevención de los episodios de sangrado en los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII:

El estudio THUNDER³ evaluó los resultados del tratamiento en un grupo de 1.810 pacientes con hemofilia A severa y 864 pacientes con hemofilia A moderada en el Reino Unido. Los resultados mostraron que, a pesar de la profilaxis, la mayoría de los pacientes con hemofilia A sin inhibidores del factor VIII tuvieron episodios de sangrado (figura 1). A pesar de la profilaxis, la mediana de la tasa anualizada de sangrado en los pacientes con hemofilia A severa fue de 2,0 (0,0-7,0) en los pacientes sin inhibidores del factor VIII y de 1,0 (0,0-3,0) en aquellos con inhibidores del factor VIII. Notablemente, la mediana de la tasa anualizada de sangrado aumentó progresivamente con la edad, de 1,0 (0,0-5,0) en los pacientes de 0 a 11 años a 3,0 (1,0-8,0) en los pacientes de 19 años en adelante. Los autores concluyeron que la profilaxis no ha tenido éxito en lograr un estado libre de sangrado en muchos niños y adultos.

Figura 1. Pacientes con hemofilia A sin inhibidores del factor VIII que tuvieron episodios de sangrado a pesar de la profilaxis –Resultados del estudio THUNDER–

Un estudio europeo retrospectivo de la práctica real evaluó los resultados del tratamiento en 1.346 pacientes con hemofilia A atendidos durante un periodo de 12 meses en centros de Alemania, Bélgica, España, Francia, Italia, Reino Unido y Suecia⁴. La proporción de pacientes que experimentaron por lo menos un episodio de sangrado a pesar de la profilaxis regular osciló entre 58,7% (Suecia) y 100% (España) en los pacientes con hemofilia A severa, y entre 68,4% (Suecia) y 100% (España y Francia) en los pacientes con hemofilia A moderada. La tasa anualizada de sangrado también fue alta en todos los países, oscilando entre 1,9 (Suecia) y 8,0 (Francia) en los pacientes con hemofilia A severa, y entre 1,9 (Suecia) y 9,0 (Bélgica) en los pacientes con hemofilia A moderada. El tipo de sangrado más frecuente fue el articular, que osciló entre 43% en Suecia y 77% en Francia.
El estudio CHESS⁵, que incluyó un total de 1.225 pacientes con hemofilia A severa de cinco países europeos (Alemania, España, Francia, Italia y Reino Unido), encontró que 59% de los pacientes tenían articulaciones diana. El número promedio de articulaciones diana fue 1,15 ± 1,37 por paciente. La tasa anualizada de sangrado fue 3,8 y 10% de los pacientes reportaron por lo menos 10 episodios de sangrado en el año anterior. Notablemente, un porcentaje alto de pacientes reportó sufrir dolor, ansiedad y problemas en aspectos como la movilidad, el autocuidado y las actividades habituales (figura 2).
El estudio CHESS PAEDS⁶, que incluyó un total de 785 niños con hemofilia A moderada o severa de cinco países europeos (Alemania, España, Francia, Italia y Reino Unido), encontró que la mayoría de los niños tuvieron uno o más episodios de sangrado articular por año a pesar de la profilaxis continua con factor VIII (figura 3).

Figura 2. Los pacientes con hemofilia A reportan altas tasas de dolor, ansiedad y problemas para la movilidad, el autocuidado y las actividades habituales –Resultados del estudio CHESS–

Figura 3. Los niños con hemofilia A tratados con profilaxis continua con factor VIII continúan teniendo sangrado articular –Resultados del estudio CHESS PAEDS–

Se reportaron articulaciones diana en 18% de los niños, 28% de los cuales habían sido sometidos a cirugía articular. Notablemente, una elevada tasa de pacientes mostraron daño articular crónico (figura 4).

El sangrado intracraneano es uno de los eventos más serios que puede presentarse en los pacientes con hemofilia[7]. Se ha reportado una incidencia de sangrado intracraneano en los niños con hemofilia A severa de hasta 22,4%, con una tasa de mortalidad de 13,5% y con secuelas en 39% de los casos[8]. El sangrado intracraneano es más frecuente en los niños menores de 2 años con hemofilia severa que no reciben profilaxis, por lo que se recomienda iniciar la profilaxis inmediatamente en los recién nacidos con hemofilia conocida⁷. Sin embargo, esto puede ser difícil en los niños pequeños, debido a los problemas para la infusión intravenosa a tan corta edad, como veremos más adelante⁷. En la práctica actual, la profilaxis se inicia a una mediana de 1,3 años de edad, usualmente después de un episodio de sangrado articular, lo que deja a los niños pequeños en alto riesgo de hemorragia intracraneana con consecuencias potencialmente devastadoras.

Figura 4. Los niños con hemofilia A tratados con profilaxis continua con factor VIII tienen altas tasas de daño articular crónico –Resultados del estudio CHESS PAEDS–

ACCESO VENOSO

El acceso venoso es uno de los principales problemas del tratamiento de la hemofilia, particularmente en los niños⁹. Las preparaciones convencionales de factor VIII tienen una vida media corta (8-12 horas), por lo que requieren infusión intravenosa frecuente, habitualmente 3-4 veces por semana¹. Se han desarrollado productos de vida media más prolongada mediante la unión del factor VIII a moléculas como la albúmina, el polietilenglicol o el fragmento Fc de la inmunoglobulina G¹. Estos productos reducen la frecuencia de las infusiones y mejoran la adherencia al tratamiento, pero igualmente requieren administración intravenosa y pueden conducir al desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII¹.

Los dispositivos de acceso venoso central son la principal alternativa para evitar el acceso venoso periférico frecuente⁹. Sin embargo, estos dispositivos pueden asociarse a complicaciones como las siguientes:

Complicaciones agudas durante la implantación, como hematoma, hemorragia mediastinal, perforación pulmonar, neumotórax, embolia aérea, punción arterial, hemotórax, arritmias cardiacas y taponamiento cardiaco¹⁰.
Infección, que es la complicación más frecuente y la principal causa de retiro del dispositivo¹⁰. Un metanálisis de 48 estudios que involucraron más de 2.700 pacientes encontró que 44% de ellos tuvieron un episodio de infección, para una incidencia acumulada de 0,66 x 1.000 días de uso¹¹. Las infecciones pueden ser locales (sitio de salida), regionales (túnel o bolsillo) o sistémicas (sepsis y bacteriemia) y son causadas típicamente por Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis¹⁰.
La trombosis es una complicación menos frecuente de los dispositivos de acceso venoso central, con una incidencia estimada de 0,056 x 1.000 días de uso¹¹. La trombosis puede causar oclusión del catéter o infección¹⁰ y es la causa del retiro del dispositivo en 4% de los casos⁹.
Los problemas mecánicos de los dispositivos de acceso venoso central son menos comunes que la hemorragia y la trombosis. Los principales problemas mecánicos son el síndrome de pinzamiento costoclavicular, que puede causar fractura del catéter y embolia distal; la migración del catéter desde la vena cava superior hacia la aurícula derecha, la vena yugular interna o las venas axilares; y la erosión de la piel que cubre el puerto, lo que expone el reservorio implantado en el tejido subcutáneo¹⁰.
Las actividades diarias del niño, como bañarse, vestirse o jugar, suelen afectarse negativamente con los dispositivos de acceso venoso central, que además causan a la familia preocupación frecuente acerca del riesgo de infección, trombosis y problemas de funcionamiento (fractura, desacoplamiento, extravasación, etc.)¹².

La fístula arteriovenosa es una alternativa atractiva a los dispositivos de acceso venoso central, ya que tiene menor riesgo de infección, no requiere cuidados especiales y es estéticamente aceptable, pero está limitada en los niños pequeños por el tamaño de la arteria braquial y por la identificación de un sitio vascular adecuado por parte del cirujano, que debe ser un experto en cirugía de vasos de pequeño calibre^9,13.

ADHERENCIA A LA PROFILAXIS

La adherencia a la profilaxis es esencial para obtener buenos resultados en los pacientes con hemofilia. Diversos estudios han reportado tasas de adherencia a la profilaxis de la hemofilia de 30% a 93%, una variabilidad atribuible a la definición de adherencia usada y a la población incluida en cada estudio¹⁴. En general, la adherencia es mayor en los niños pequeños que en los adolescentes y adultos, debido probablemente a que los niños dependen de otros para su tratamiento, mientras que los adolescentes y adultos suelen ser independientes¹⁴. Las barreras para la adherencia son muy diversas e incluyen factores del paciente (ej. edad y creencias); factores de la enfermedad (ej. frecuencia del sangrado); factores del tratamiento (ej. acceso venoso, régimen de dosificación y costos) factores del Sistema de Salud y factores socioeconómicos¹⁴.

EMICIZUMAB

Los múltiples inconvenientes del tratamiento con factor VIII han mostrado la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para superar estos desafíos¹. Emicizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de administración subcutánea, diseñado para simular la actividad del factor VIII activado, es el primer producto disponible para la hemofilia A que no es un factor de coagulación¹. Emicizumab ha demostrado ampliamente su eficacia y seguridad en diversas poblaciones con hemofilia A:

En el estudio HAVEN 1¹⁵, llevado a cabo en 109 pacientes ≥12 años con hemofilia A con inhibidores del factor VIII, la profilaxis con emicizumab redujo en 87% (p <0,001) la tasa anualizada de sangrado, en comparación con no administrar profilaxis y se asoció con cero sangrados en 63% de los participantes.
En el estudio HAVEN 2¹⁶, llevado a cabo en 85 niños <12 años con hemofilia A con inhibidores del factor VIII, la profilaxis con emicizumab redujo en 99% la tasa anualizada de sangrado, en comparación con el uso previo de agentes de desvío.
En el estudio HOHOEMI¹⁷, llevado a cabo en 13 niños <12 años con hemofilia A severa sin inhibidores del factor VIII, la profilaxis con emicizumab durante 24 semanas se asoció con cero eventos de sangrado en 33% de los pacientes tratados cada dos semanas y 71% de los pacientes tratados cada cuatro semanas, con tasas anualizadas de sangrados tratados de 1,3 y 0,7, respectivamente. Todos los cuidadores prefirieron el tratamiento con emicizumab al tratamiento previo.
En el estudio HAVEN 3¹⁸, llevado a cabo en 152 pacientes ≥12 años con hemofilia A sin inhibidores, la profilaxis con emicizumab 1,5 mg/kg cada semana redujo la tasa anualizada de sangrado en 68% frente a la profilaxis con factor VIII (figura 5).
En el estudio HAVEN 4¹⁹, llevado a cabo en 41 pacientes ≥12 años<con hemofilia A con o sin inhibidores, la profilaxis con emicizumab<6,0 mg/kg cada cuatro semanas durante 24 semanas se asoció con cero sangrados tratados en 56,1% de los pacientes y con una<tasa anualizada de sangrados tratados de 2,4.

Figura 5. Tasa anualizada de eventos de sangrado en pacientes con hemofilia A sin inhibidores en profilaxis con emicizumab o Factor VIII. –Resultados del estudio HAVEN 3–

CONCLUSIONES

A pesar de la profilaxis con factor VIII, los pacientes con hemofilia A continúan teniendo episodios de sangrado, altas tasas de daño articular crónico y riesgo de sangrado intracraneano. Además, el acceso venoso, condición obligada para la profilaxis con factor VIII en edades tempranas, se asocia con complicaciones como infección, trombosis y problemas mecánicos, deteriora la calidad de vida y produce preocupación constante en la familia, todo lo cual se asocia con reducción de la adherencia.
La profilaxis subcutánea con Emicizumab ha demostrado ampliamente que es eficaz para reducir la tasa de sangrado en niños y adultos con hemofilia A con y sin inhibidores del factor VIII, llevando a un alto porcentaje de los pacientes a la meta de cero sangrados.

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