La introducción de las terapias que inhiben la acción del factor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF) revolucionaron el tratamiento de retinopatías hace más de 15 años. El uso de medicamentos anti-VEGF intravítreos logró cambiar el pronóstico de los pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMREn) neovascular (también conocida como exudativa o húmeda) y el edema macular diabético (EMD).

Sin embargo, el uso de medicamentos anti-VEGF disponibles actualmente, implican una carga de tratamiento muy importante para los pacientes.

Estos tratamientos tienen su éxito ligado directamente a una buena adherencia. Los regímenes de tratamiento que requieren inyecciones frecuentes, suelen mostrar un éxito temprano, pero esto no se sostiene en el tiempo cuando se comienzan a perder visitas e inyecciones.

Estudios publicados en Francia, donde el tratamiento es gratuito en el sistema público, muestran una pérdida de 50% de los pacientes a los tres años y medio de tratamiento. Al analizar las causas de abandono, las frecuentes visitas para realizar inyecciones aparecen arriba en la lista.

El estudio AURA, muestra con claridad que los resultados de ensayos clínicos no se trasladan a la vida real, aun en países europeos. El número de inyecciones bajo se asocia a menores ganancias visuales (Gráfico 1).

Esta situación, en la que el éxito terapéutico se obtiene con alto número de inyecciones, lleva a pensar en alternativas terapéuticas que podrían lograr mayor durabilidad y por ende mejor adherencia al tratamiento. Analizando la fisiopatología de estos cuadros, sabemos que no es solo el VEGF el mediador responsable del aumento de la permeabilidad y la neovascularización. Explorar este nuevo camino podría abrir la puerta a mejores tratamientos para los pacientes.

La vía de Angiopoyetina/Tie2 posee un rol central en la regulación de la estabilidad vascular y la inflamación tanto en condiciones de homeostasis como en condiciones patológicas. Como tal, es un foco clave para el desarrollo de tratamientos de próxima generación para las patologías vasculares de la retina y la coroides. Es una vía diferencial a la del VEGF, con efectos sobre la estabilidad vascular y la inflamación.

Un desarrollo prometedor se reportó este año con los resultados de los estudios de fase 3 de faricimab en DMAEn y EMD publicados en The Lancet. Faricimab es el primer anticuerpo biespecífico diseñado para uso intraocular que además de inhibir el VEGFA, también inhibe la angiopoyetina-2, que al estar sobre expresada, desplaza a la Ang 1 e inhibe la actividad estabilizadora del receptor Tie2. Neutralizar la Ang2 fomenta la estabilidad vascular. Inhibir VEGF y Ang2 en forma simultánea, generaría una sinergia de estabilidad vascular.

Estos ensayos multicéntricos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y de no inferioridad, realizados en Argentina y a nivel global, compararon la seguridad y la eficacia del faricimab con las del aflibercept según aprobación, un fármaco anti-VEGF ya existente de uso generalizado (Gráfico 2).

Gráfico 2: Molécula CrossMAb representativa del faricimab. Regula JT y colaboradores. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-1288. Ang-2, angiopoyetina-2; Fab, fragmento de unión a antígeno; Fc, fragmento cristalizable; MAb, anticuerpo monoclonal; VEGF-A, factor de crecimiento endotelial vascular-A

Edema Macular Diabétito

En los ensayos idénticos YOSEMITE y RHINE en EMD, se asignó aleatoriamente a 1891 pacientes con EMD a recibir faricimab cada 8 semanas, faricimab con un intervalo T&E de 4-16 semanas (intervalo personalizado de tratamiento o IPT) o aflibercept cada 8 semanas (en todos los casos, precedido de dosis de carga). Los estudios cumplieron su criterio de evaluación principal, siendo ambos grupos de faricimab no inferiores a aflibercept al comparar la mejor agudeza visual corregida (MAVC). Al evaluar la durabilidad en el grupo tratado con intervalo T&E se observó que aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzaron intervalos de administración de 16 semanas (4 meses), y el 70% alcanzó un intervalo de administración igual o superior a cada 12 semanas (3 meses).

Las reducciones del grosor de subcampo central (GSC) al OCT, durante un año se mostraron sistemáticamente a favor del faricimab sobre el aflibercept.

La proporción de pacientes que lograron una ausencia de edema macular diabético definido en el protocolo (GSC <325 μm) hasta la semana 56 fue sistemáticamente mayor en los tratados con faricimab que en los tratados con aflibercept.

En general, el faricimab fue bien tolerado, con un perfil aceptable de seguridad, comparable al del aflibercept (Gráficos 3, 4 y 5).

Promedio corregido del cambio de AVMC, desde el nivel basal hasta 1 año, promediado sobre semanas 48, 52 y 56.

Gráfico 3: Los estudios cumplieron su criterio de evaluación principal, siendo ambos grupos de faricimab no inferiores a aflibercept al comparar la mejor agudeza visual corregida (MAVC). Wells y colaboradores, ARVO 2021. Resultados basados en un modelo mixto de análisis de medidas repetidas. Se muestran IC 95%. AVMC, agudeza visual mejor corregida; ETDRS, Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética; ITT, intención-de-tratar; IPT, intervalo personalizado de tratamiento; Q8W, cada 8 semanas.

Gráfico 4: Las reducciones del grosor de subcampo central (GSC) al OCT, durante un año se mostraron sistemáticamente a favor del faricimab sobre el aflibercept. Wells y colaboradores, ARVO 2021. a Promedio de cambio en GSC desde el nivel basal a un año, ajustado, promediado sobre las semanas 48, 52 y 56. Resultados son basados en un modelo mixto de análisis de mediciones repetidas. Se muestran IC 95%. GSC, grosor central subcampo; ITT, intención-de-tratar; IPT, intervalo personalizado de tratamiento; Q8W, cada 8 semanas

Gráfico 5: Durabilidad de faricimab en el grupo tratado con intervalo T&E. Wells y colaboradores, ARVO 2021. a Número de pacientes en brazo IPT con datos evaluables en la semana 52..b Mediana de número de inyecciones a la Semana 56: aflibercept Q8W, 10; faricimab Q8W, 10; faricimab IP

Degeneración Macular Relacionada a la Edad neovascular

En los ensayos idénticos TENAYA y LUCERNE se asignó aleatoriamente a 1329 pacientes con DMAEn (TENAYA: n = 334 faricimab y n = 337 aflibercept) y LUCERNE: n = 331 faricimab y n = 327 aflibercept) a recibir faricimab con un intervalo de entre 8 y 16 semanas o aflibercept cada 8 semanas luego de una fase de carga cada 4 semanas.

Los ensayos TENAYA y LUCERNE cumplieron sus criterios de valoración principales de no inferioridad del faricimab administrado hasta cada 16 semanas con respecto al aflibercept cada 8 semanas, en cuanto a la variación media de la MAVC en el ojo del estudio entre el inicio y las visitas de evaluación del criterio principal de valoración (promedio de las semanas 40, 44 y 48).

En la semana 48, aproximadamente el 80 % de los pacientes tratados con faricimab en los ensayos TENAYA y LUCERNE utilizaba un intervalo de administración cada 12 o 16 semanas, de modo que 107 (34,0  %) y 104 (32,9 %) pacientes de los ensayos TENAYA y LUCERNE, respectivamente, recibían una administración ampliada cada 12 semanas, mientras que 144 (45,7  %) y 142 (44,9  %), respectivamente, una administración cada 16 semanas.

El tratamiento con faricimab administrado hasta cada 16 semanas produjo reducciones del GSC entre el inicio y todos los momentos de valoración hasta la semana 48, a partir de 4 semanas desde el comienzo del tratamiento, y fue equiparable al aflibercept cada 8 semanas.

En general, el faricimab administrado hasta cada 16 semanas fue bien tolerado. La incidencia de eventos adversos oculares serios en el ojo del estudio fue baja y equiparable en los grupos de faricimab y aflibercept.

En conjunto, estos resultados demuestran el potencial del faricimab, mediante la doble inhibición de la ANG-2 y el VEGF-A, de ampliar el intervalo de tratamiento en los pacientes con retinopatías vasculares y abordan una importante necesidad no cubierta de tratamientos eficaces y más duraderos que optimicen los beneficios clínicos al tiempo que reduzcan la carga global de visitas y tratamientos. Esto redundará en mejor adherencia y resultados de largo plazo.

Los resultados presentados aquí corresponden al primer año de tratamiento. El estudio principal tiene resultados a dos años y estudios de seguimiento a 4 años. Esto brindará más información respecto del manejo de patologías crónicas como el EMD y la DMREn (Gráficos 6, 7 y 8).

Cambio medio ajustado de MAVC desde la línea base a 1 año, promediado durante las semanas 40, 44 y 48.

Gráfico 6: Los estudios cumplieron su criterio de evaluación principal, siendo faricimab no inferior a aflibercept al comparar la mejor agudeza visual corregida (MAVC). Heier y colaboradores, Angiogénesis 2021. Los resultados se basan en un análisis de medidas repetidas de modelo mixto en la población ITT. Se muestran los IC del 95%. MAVC: agudeza visual mejor corregida; ITT, intención de tratar; Q8W, cada 8 semanas; Q16W, cada 16 semanas.

Cambio medio ajustado del GSC desde el inicio al año, promediado durante las semanas 40, 44 y 48.

Gráfico 7: Reducciones significativas y comparables en la CST desde el inicio hasta la semana 48 Con Faricimab hasta Q16W y Aflibercept Q8W. Heier y colaboradores, Angiogénesis 2021. Los resultados se basan en un modelo mixto para el análisis de medidas repetidas. Se muestran los IC del 95%. 

Proporción de pacientes en el brazo faricimab en cada intervalo de tratamiento entre los que completaron la semana 48.
Población ITT

Gráfico 8: Durabilidad de Faricimab en los estudos TENAYA y LUCERNE. Heier y colaboradores, Angiogénesis 2021.